Kombinationstherapie kann Resistenzentwicklung von Lungenkrebszellen hinauszögern
Eine bestimmte genetische Veränderung, eine so genannte ALK-Fusion, ist bei einem Teil der Patienten die Ursache für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs. Diese Anomalie führt zu einer übermäßigen Aktivität des ALK-Proteins, einem wichtigen Krebstreiber. Diese Tumoren können durch einen ALK-Inhibitor aufgehalten werden – doch die Krebszellen entwickeln rasch Resistenzen gegen den Wirkstoff. Wissenschaftlerinnen im Deutschen Krebsforschungszentrum zeigen nun an Tumorzellen von Maus und Mensch, dass eine gleichzeitige Behandlung mit ALK- und SRC-Inhibitoren das Ansprechen der Krebszellen verbessert und die Resistenzentstehung verzögert. Die Kombinationstherapie, die stark in die Proteinzusammensetzung der Krebszellen eingreift, könnte die klinischen Ergebnisse bei der Behandlung bestimmter Formen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs verbessern.
Lungenkrebszelle bei der Teilung
© Bestvater / DKFZ
Im Erbgut des „nicht-kleinzelligen Lungenkrebs", abgekürzt NSCLC, dem häufigsten bösartigen Tumor der Lunge, finden Forscher oft charakteristische krebstreibende Veränderungen. Eine der häufigen Mutationen mit der Bezeichnung EML4-ALK entsteht durch einen falsch reparierten Bruch des DNA-Strangs, der das ALK-Gen versehentlich direkt an das Gen EML4 koppelt. Die Zelle produziert dadurch große Mengen einer dauerhaft aktiven Form des krebsfördernden Kinase ALK.
In diesen Fällen können Hemmstoffen gegen ALK das Krebswachstum aufhalten. Doch leider werden die Tumorzellen rasch unempfindlich gegen die Medikamente. Durch den anhaltenden selektiven Druck des Wirkstoffs kommt es zu resistenzfördernden Veränderungen im ALK-Protein selbst, aber auch Veränderungen in anderen Signalwegen der Zelle können letztendlich zu einer Unempfindlichkeit gegenüber ALK-Inhibitoren führen. Neue Behandlungsoptionen, die diese Resistenz umgehen, sind daher dringend erforderlich.
„Nicht alle EML4-ALK-Fusionen sind identisch. Sie unterscheiden sich je nach Anteil des fusionierten EML4-Gens", erklärt Rocio Sotillo vom DKFZ. Die Wissenschaftlerin vermutet, dass die Varianten auch unterschiedlich auf ALK-Inhibitoren ansprechen. In menschlichen Lungentumoren sind die Varianten EML4-ALK 1und 3 am häufigsten vertreten. Sotillo und ihr Team haben nun in ihrer aktuellen Arbeit Maus-Tumorzellen unter die Lupe genommen, die diese beiden Mutationsvarianten trugen.
Insbesondere Variante 3 sprach nur schlecht auf ALK-Inhibitoren an. Nach Behandlung mit dem Wirkstoff beobachteten die Forscherinnen zahlreiche Änderungen im Proteom der Krebszellen. Auffällig war, dass die resistenten Krebszellen die Kinase SCR stark hochgefahren hatten. Das deuteten die Wissenschaftlerinnen als Hinweis darauf, dass SRC eine entscheidende Rolle bei der Resistenzentstehung spielen könnte.
Die Forscherinnen behandelten daraufhin die Zellen mit der EML4-ALK-Variante 3 simultan mit einem ALK- und einem SRC-Inhibitor, der ebenfalls bereits als Medikament zugelassen ist. Während die Monotherapie mit einem der beiden Hemmstoffe keine signifikante Hemmung zeigte, führte die Kombinationsbehandlung zu einem starken synergetischen Effekt. Sie bewirkte sowohl einen erheblichen Anstieg des programmierten Zelltods Apoptose als auch eine eingeschränkte Proliferationskapazität der Krebszellen.
Das galt auch für Lungenkrebszellen von Patienten, die die EML4-ALK Version 3 trugen. Vier Patientenzelllinien, die resistent gegen ALK-Inhibitoren waren, sprachen auf die Kombinationstherapie gut an. Nach Absetzten der Medikation kam es selten bis gar nicht zu neuerlichem Auswachsen der Tumorzellen.
Genauere Untersuchung des Zell-Proteoms zeigte, dass die Kombinationstherapie die Expression mehrerer Proteine blockieren kann, die in resistenten Zellen hochreguliert sind, unter anderem Proteinkomponenten des wichtigen krebstreibenden mTOR-Signalwegs.
„Die Kombination von SRC- und ALK-Inhibitoren verbessert das Therapieansprechen von Lungenkrebs und verzögert gleichzeitig das Auftreten von Resistenzen", fasst Studienleiterin Rocio Sotillo zusammen. Zusammen mit der Beobachtung, dass die Kombitherapie den krebsfördernden mTOR-Signalweg unterdrückt, sind diese starken Antitumoreffekte ein Argument dafür, die Kombinationstherapie weiter zu prüfen, möglicherweise sogar für die Erstlinien-Therapie.
Alberto Diaz-Jimenez, Maria Ramos, Barbara Helm, Sara Chocarro, Dario Lucas Frey, Shubham Agrawal, Kalman Somogyi, Ursula Klingmüller, Junyan Lu, Rocio Sotillo: Concurrent inhibition of ALK and SRC kinases disrupts the ALK lung tumor cell proteome
Drug Resistance Updates 2024, DOI: 10.1016/j.drup.2024.101081
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