Nachwuchsgruppe Hirngenom-Mosaizismus und Tumorgenese
Dr. Pei-Chi Wei
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Neuronale Stamm- und Vorläuferzellen des menschlichen Gehirns teilen sich tausende Male, und generieren so an die 80 Milliarden Neuronen. Eine rasche Zellteilung kann aber zu DNA-Schäden führen, woraus genomische Defekte resultieren können, die Hirntumoren verursachen können. Studien am Mausmodell haben gezeigt, dass die Inaktivierung von DNA-Reparaturfaktoren in neuronalen Stamm- und Vorläuferzellen mit defektem p53 zu Medulloblastom-Bildung führt, einem der häufigsten und tödlichsten Hirntumoren bei Kindern. In diesen Medulloblastomen finden sich wiederkehrende Deletionen des Tumor-Suppressors Ptch1, onkogene Myc-N Amplifikationen, Veränderungen der Kopienzahl und chromosomale Translokationen, ähnlich wie in einer humanen Medulloblastom-Subgruppe. Diese Entdeckung führte zur Hypothese, dass wiederkehrende DNA-Brüche in der frühen Hirnentwicklung entstehen. Unsere bisherigen Arbeiten zeigten über hundert wiederkehrende DNA-Bruch Cluster in Genen, die spezifisch in neuronalen Stamm- und Vorläuferzellen transkribiert werden (Wei et al., 2016 und 2018). Die Mehrheit dieser Gene codieren Proteine, die neuronale synaptische Funktionen kontrollieren, und diese Gene sind auch bei Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen oder Hirntumoren verändert. Diese Entdeckung wird generell als erster wichtiger Schritt zum Verständnis der Instabilität des neuronalen Stammzellgenoms und der Gehirntumorentstehung angesehen. Unser Ziel ist, die biologische Funktion von wiederkehrenden DNA-Brüchen bei der Gehirnentwicklung und bei Gehirnerkrankungen zu verstehen. Dazu kombinieren wir Methoden der Zellkultur, Mausmodelle und Next-Generation-Sequenzierung, um zu erforschen, welche die Schlüsselfaktoren in diesem Prozess sind, ob die dreidimensionale Chromatin-Architektur die Variation der Genomstruktur erleichtert, wie die zeitliche und örtliche Organisation der Brüche im sich entwickelnden Gehirn abläuft, und ob die DNA-Brüche direkt Gehirntumoren und neuropsychiatrische Erkrankungen verursachen können.
