Abteilung Tumor Metabolismus und Microenvironment
Prof. Dr. Almut Schulze
Gewebeschnitte von Tumoren p53-defizienter humaner Kolonkarzinomzellen zeigen Induktion von Apoptose nach Depletion des glycolytischen Regulator-Enzyms PFKFB4.
© dkfz.de
Die veränderte Stoffwechselaktivität von Krebszellen fördert die Produktion von Makromolekülen für ein schnelles Wachstum und ermöglicht das Überleben von Krebszellen unter nährstoff- und sauerstoffarmen Bedingungen, die häufig in Tumoren zu finden sind. Darüber hinaus tragen Stoffwechselprozesse zu den heterotypischen Wechselwirkungen zwischen Krebszellen und dem umgebenden Stroma bei und fördern das Tumorwachstum sowie die Blockade der Anti-Tumor Immunität.
Ziel unserer Arbeit ist es, herauszufinden, wie onkogene Signalwege mit dem zellulären metabolischen Netzwerk interagieren, um essentielle Biosynthesewege anzutreiben und die Expansion von Krebszellen zu fördern. Dazu verwenden wir RNAseq, um die transkriptionellen Netzwerke, die für die metabolische Reprogrammierung in Tumorzellen verantwortlich sind, aufzuklären. Wir wenden ausserdem Metabolic Flux Analysen, um Veränderungen der Stoffwechselaktivitäten von Krebszellen zu bestimmen. Darüber hinaus führen wir funktionelle genetische Screens durch, um Stoffwechselprozesse zu identifizieren, die das Überleben von Krebszellen unterstützen.
Ein Schwerpunkt unserer Arbeit sind dabei die Sterol Regulatory Element Binding Proteins (SREBPs), eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die die Expression von Enzymen der Fettsäure- und Cholesterinsynthese steuern. Weiterhin analysieren wir die allosterische Regulation der Glykolyse sowie die Synthese und Modifikation von Lipiden.
Wir untersuchen derzeit die molekularen Mechanismen, die die Expression und Aktivität der SREBP-Transkriptionsfaktoren steuern sowie die Prozesse, mit denen SREBPs das Überleben von Krebszellen unterstützen und das Tumorwachstum fördern. Insbesondere betrachten wir dabei die Interaktionen zwischen dem veränderten Lipidstoffwechsel und der Regulation zellulärer Wachstumsprozesse sowie Mechanismen der Stressantwort in Krebszellen.
Ein weiterer Aspekt unserer Forschung ist die Identifizierung selektiver metabolischer Schwachstellen in Krebszellen, die als mögliche Zielstrukturen für die Krebstherapie verwendet werden könnten. Hierbei interessieren uns insbesondere Prozesse, die es Krebszellen ermöglichen, sich an die metabolischen Beschränkungen der Tumormikroumgebung anzupassen. Spezifische Aspekte der Tumormikroumgebung können durch speziell formulierte Kulturmedien oder dreidimensionale Kultursysteme nachgestellt werden.
Die Rolle spezifischer Stoffwechselprozesse beim Tumorwachstum wird mithilfe genetischer Mausmodelle untersucht. Dabei verwenden wir auch in-vivo-Screening Methoden, um Stoffwechselprozesse zu bestimmen, die an der Zelltransformation und der Metastasierung beteiligt sind. Darüber hinaus werden wir uns auf die metabolischen Wechselwirkungen zwischen Krebs und Immunzellen konzentrieren.
