Projekt 1

Die Rolle eines veränderten Lipidstoffwechsels bei Krebs

Ein besonderer Schwerpunkt der Arbeit der Abteilung bildet die Analyse von Prozessen, welche den Lipidstoffwechsel abwärts von den Sterol regulatory element binding proteins (SREBP1 und SREBP2) regulieren. Wir haben bereits gezeigt, dass SREBPs durch onkogene Signalübertragung über die Akt/mTORC1-Achse aktiviert werden und mit Myc zusammenarbeiten, um das Zellwachstum und -überleben zu fördern (Porstmann et al., Cell Metabolism 2008; Gouw et al., Cell Metabolism 2019). Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass SREBP1 die De-novo-Fettsäuresynthese und Entsättigung fördert, um Lipotoxizität und ER-Stress zu verhindern (Grifiths et al., Cancer Metab 2013, Triki et al., Cell Reports 2020). Die Induktion von Lipotoxizität durch die Aktivierung von LXR und die Hemmung von Raf wurde als Schwachstelle bei Leberkrebs identifiziert (Rudalska et al., Nature Cancer 2021), und die Hemmung der Fettsäuresynthese führt zu einer Differenzierung bei Neuroblastomen (Ruiz-Perez et al., iScience 2021).

Unsere Arbeit deckte auch mehrere Mechanismen auf, durch die onkogene Signalwege SREBP regulieren, um wesentliche Stoffwechselprozesse in Krebszellen zu steuern. Anhand von isogenen Darmkrebs-Zelllinien, die in dreidimensionalen Sphäroid- und Organoid-Kulturen kultiviert wurden, sowie von Xenotransplantaten haben wir festgestellt, dass p53-defiziente Zellen SREBP2 über einen GSK3-abhängigen posttranslationalen Mechanismus induzieren. Dies führt zu einer erhöhten MVP-Aktivität und fördert die Synthese von CoQ10, einem essentiellen Elektronenübertragungsmolekül, das sich in der Mitochondrienmembran befindet. Die MVP-Hemmung durch Statine blockierte die Pyrimidin-Synthese und induzierte oxidativen Stress und Apoptose in p53-defizienten Krebszellen in Sphäroid-Kultur und Tumor-Organoiden (Kaymak et al., Cancer Research 2020).

In einer zweiten Studie identifizierten wir SREBP2 als neuartiges Substrat für USP28, ein deubiquitinierendes Enzym, das bei Plattenepithelkarzinomen (SCC) häufig hochreguliert ist. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Ausschaltung von USP28 die Expression von MVP-Enzymen reduziert und den Stoffwechselfluss in diesem Signalweg verringert. USP28 bindet an reifes SREBP2, was zu dessen De-Ubiquitinierung und Stabilisierung führt. Die Analyse menschlicher Gewebe-Microarrays ergab eine erhöhte Expression von USP28, SREBP2 und MVP-Enzymen in Lungen-SCC (LSCC), und die CRISPR/Cas-vermittelte Deletion von SREBP2 verringerte selektiv das Tumorwachstum in einem KRas/p53/LKB1 (KPL)-Mausmodell für Lungenkrebs. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass Statine in Kombination mit einem dualen USP28/25-Inhibitor die Lebensfähigkeit von SCC-Zellen verringern. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine kombinatorische Ausrichtung auf MVP und USP28 eine therapeutische Strategie für die Behandlung von Plattenepithelkarzinomen sein könnte (Maier et al., CDD 2023).

Wir identifizierten auch die Squalen-Epoxidase (SQLE), ein ratenlimitierendes Enzym der Cholesterinbiosynthese, als einen wichtigen Faktor für die Androgenunabhängigkeit bei PCa. Wir fanden heraus, dass SQLE ein Ziel von miR-205 ist, das bei fortgeschrittenem PCa deutlich herunterreguliert wird. Im Gegensatz dazu ist die Expression von SQLE bei fortgeschrittenen PCa hochreguliert und korreliert mit einem schlechten Überleben in einer Kohorte von Hochrisiko-PCA-Patienten. Die Überexpression oder das CRISPR/Cas-vermittelte Ausschalten von miR-205 reguliert die SQLE-Expression und die Zelllebensfähigkeit in PCa-Zelllinien, einschließlich Zellen, die gegen Abirateron und Enzalutamid, zwei Zweitlinien-Therapeutika für fortgeschrittene PCa, resistent sind. Die Wiederherstellung der miR-205-Expression oder die Hemmung von SQLE führte zu einer Hemmung der Cholesterinbiosynthese und blockierte die Transaktivierung eines AR-reaktiven Promotors in PCa-Zellen. Darüber hinaus blockierte Terbinafin, ein antimykotischer Inhibitor von SQLE, effizient das Tumorwachstum in einem orthotopen Mausmodell und verhinderte die biochemische Progression bei drei Patienten mit fortgeschrittenem PCa. Diese Ergebnisse unterstreichen SQLE als innovatives therapeutisches Ziel für die Behandlung von fortgeschrittenem PCa (Kalogirou et al., Nat Commun 2021).

Zusammengenommen haben diese Ergebnisse das derzeitige Verständnis der Regulierung des Lipidstoffwechsels bei Krebs erweitert und gezeigt, wie verschiedene Stoffwechselergebnisse des Mevalonat-Stoffwechsels zu krebsrelevanten Prozessen beitragen.

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