Projekt 3
Regulierung der Ferroptose an der Schnittstelle von Lipidstoffwechsel und Zelltod
Die Ferroptose, eine Form des regulierten Zelltods, der durch die Anhäufung toxischer Lipidhydroperoxide ausgelöst wird, wird bei verschiedenen Krankheiten intensiv untersucht. Obwohl mehrere Krebslinien eine hohe Ferroptose-Empfindlichkeit aufweisen, haben Krebszellen Strategien entwickelt, um den ferroptotischen Zelltod zu vermeiden, indem sie den globalen Lipidumbau fördern oder die Produktion von Antioxidantien, einschließlich reduziertem Glutathion (GSH) und Ubiquinol (CoQ10H2), erhöhen. Wir haben zuvor herausgefunden, dass klarzellige Nierenzellkarzinomzellen (ccRCC) in hohem Maße von der GSH-Synthese abhängig sind, um die durch die übermäßige Anhäufung von Lipiden verursachte Ferroptose zu verhindern (Miess et al., Oncogene 2018). Darüber hinaus war die Gruppe an einer Studie beteiligt, in der das Ferroptose-Suppressorprotein 1 (FSP1) als glutathionunabhängiger Inhibitor der Ferroptose identifiziert wurde (Doll et al., Nature 2019). Mehrere laufende Projekte der Abteilung untersuchen derzeit die Mechanismen der Ferroptose-Empfindlichkeit bei Krebs.
Im Rahmen eines von der DFG geförderten Konsortiums untersuchten wir die metabolische Umprogrammierung, die während der Onkogen-induzierten Seneszenz stattfindet. Transcriptomics-, Metabolomics- und Lipidomics-Analysen zeigten deutliche Veränderungen im Lipidstoffwechsel in BRafV600E-seneszenten menschlichen Fibroblasten. Seneszente Zellen zeigten einen erhöhten Arachidonsäure-Stoffwechsel, der zur Sekretion von Oxylipinen führte, ein Phänotyp, der bereits früher mit Seneszenz in Verbindung gebracht wurde [20]. Darüber hinaus akkumulierten BRAFV600E-seneszente Zellen Triglyceride (TAG) und waren weniger empfindlich gegenüber Ferroptose. Die Hemmung des ratenlimitierenden TAG-Syntheseenzyms Diacylglycerin-O-Acyltransferase (DGAT) stellte die Empfindlichkeit gegenüber Ferroptose in seneszenten Zellen durch die Umleitung bestimmter PUFAs zu Membranlipiden wieder her. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Umgestaltung des zellulären Lipidoms zur Ferroptoseresistenz seneszenter Zellen beiträgt.
Wir untersuchen auch die Rolle des Stoffwechsels essenzieller Fettsäuren, insbesondere der Omega-6-Fettsäure Linolsäure, bei der Bestimmung der Ferroptose-Empfindlichkeit von Nierenkrebszellen. Mit Hilfe der Lipidom-Analyse von Krebszellen, die mit exogener Linolsäure behandelt wurden, hat unsere Studie die Bedeutung der Fettsäure-Desaturase 2 (FADS2) bei der Kontrolle der Produktion hochgradig ungesättigter Fettsäuren für die Synthese von Plasmalogen-Lipiden aufgezeigt, die besonders empfindlich auf Peroxidation reagieren, um Ferroptose zu induzieren. Außerdem untersuchen wir, wie unterschiedliche metabolische Mikroumgebungen die Ferroptose-Empfindlichkeit von Krebszellen während der Metastasenbildung bestimmen.