Projekt 2
Identifizierung von selektiven metabolischen Schwachstellen
Eine wichtige Aufgabe der Abteilung ist die Identifizierung von Stoffwechselschwachstellen in Krebszellen. Die aerobe Glykolyse, auch bekannt als Warburg-Effekt, ist ein Markenzeichen von Krebs. Durch funktionelles Genom-Screening haben wir gezeigt, dass der Monocarboxylat-Transporter (MCT4) ein wesentlicher Regulator der Stoffwechselaktivität und des Überlebens bei Brustkrebs ist (Baenke et al., J Pathol 2015). Außerdem haben wir gezeigt, dass die allosterische Regulierung der Glykolyse durch 6-Phosphofructo-2-Kinase/Fructose-2,6-Biphosphatase 4 (PFKFB4) das Gleichgewicht zwischen Energieerzeugung und Antioxidantienproduktion fördert, um oxidativen Stress zu verhindern und das Tumorwachstum bei Prostatakrebs zu fördern (Ros et al., Cancer Discovery 2012).
Wir fanden auch heraus, dass der Verlust des Tumorsuppressors TP53 die Expression von PFKFB4 bei Dickdarmkrebs erhöht (Ros et al., Oncogene 2018). Kürzlich haben wir gezeigt, dass Leberkrebszellen besonders empfindlich auf die Ausschaltung von Aldolase A (ALDOA) reagieren. Eine gezielte Glykolyse durch Unterbrechung der katalytischen Aktivität von ALDOA führte zu schwerem Energiestress und Zellzyklusstillstand in murinen und menschlichen hepatozellulären Karzinom-Zelllinien (HCC). Mit einer Kombination aus Stoffwechselflussanalyse, Metabolomik, stabiler Isotopenverfolgung und mathematischer Modellierung zeigen wir, dass die Hemmung von ALDOA einen Zustand unausgewogener Glykolyse hervorruft, in dem die Investitionsphase die Auszahlungsphase übersteigt.
Durch die gezielte Ausschaltung von ALDOA wurde die Glykolyse von einem energieerzeugenden in einen energieverbrauchenden Prozess umgewandelt. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass die Deletion von ALDOA das Überleben verlängert und die Proliferation von Krebszellen in einem Tiermodell für hepatozelluläres Karzinom reduziert. Unsere Ergebnisse deuten also darauf hin, dass die Induktion einer unausgewogenen Glykolyse durch die gezielte Beeinflussung von ALDOA eine einzigartige Möglichkeit darstellt, die inhärente metabolische Plastizität von Krebszellen zu überwinden (Snaebjornsson et al. Nature Cancer 2025).
Um die Auswirkungen verschiedener onkogener Faktoren auf den Krebsstoffwechsel zu untersuchen, verglichen wir Mausmodelle für Leberkrebs, die durch die Aktivierung von Akt oder Nras zusammen mit Myc angetrieben wurden, mit Hilfe von Transkriptomik-, Metabolomik- und Lipidomik-Analysen. Dabei zeigte sich eine deutliche Hochregulierung des Fettstoffwechsels nur in Akt-getriebenen Tumoren, während die Nras-Aktivierung mit einer entzündlichen Signatur verbunden war. Wir führten ein direktes in vivo-Screening von ca. 100 Lipidstoffwechselgenen in Akt- und Nras-gesteuerten Lebertumoren durch. Dabei stellte sich heraus, dass mehrere Enzyme, die am Acetyl-CoA-Stoffwechsel beteiligt sind, bei Akt-getriebenem Leberkrebs eine wichtige Rolle spielen.