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Die Strahlentherapie ist ein wichtiger Bestandteil der erfolgreichen Behandlung von Brustkrebs. Bei einigen Frauen (ca. 5-10%) treten schwere strahlenbedingte Nebenwirkungen der Haut und des Bindegewebes auf. Es gibt Hinweise, dass verschiedene Faktoren wie z.B. individuelle Anfälligkeit oder der Raucherstatus mit einer verstärkten Reaktion auf die Strahlentherapie zusammenhängen.
Vor diesem Hintergrund haben wir ein Forschungsprojekt zur individuellen Strahlenempfindlichkeit durchgeführt. Im Rahmen der ISE-Studie sollten Faktoren gefunden werden, die zur Vorhersage strahlenbedingter Nebenwirkungen geeignet sind. Untersucht wurden u.a. zelluläre Merkmale, die eine Wirksamkeit der Strahlentherapie auf den Tumor einschränken beziehungsweise eine Überreaktion der normalen Zellen auslösen könnten. Wenn solche Merkmale bei der Planung der Strahlentherapie berücksichtigt werden, könnte das zu einem besseren Behandlungserfolg und weniger Nebenwirkungen beitragen.
Im ersten Teil der ISE-Studie (1998–2001) konnten von 478 Brustkrebspatientinnen aus der Rhein-Neckar-Karlsruhe-Region klinische Daten zur Anamnese und zum Therapieverlauf der Krankheit erhoben werden. Alle Patienten erhielten nach einer brusterhaltenden Operation eine Strahlen-, aber keine Chemotherapie. Aus Blutproben wurden genetische Daten gewonnen. Die von Ärzten dokumentierte klinische akute Strahlenempfindlichkeit wurde mit Änderungen der Reparaturfähigkeit von Lymphozyten verglichen. Es zeigte sich, dass die akuten Hautreaktionen nach der Strahlentherapie unabhängig von der Reparaturfähigkeit der Lymphozyten waren.
Im zweiten Teil der Studie (2003–2005) wurden Risikofaktoren für späte Nebenwirkungen untersucht. 416 Patientinnen nahmen an der Nachuntersuchung zur Ermittlung der Spätfolgen teil. Späte Bestrahlungsfolgen wie erweiterte Äderchen der bestrahlten Haut (Teleangiektasien) und Verhärtungen des Bindegewebes (Fibrose) hingen neben der Bestrahlungsdosis auch vom Alter der Patientin und deren Raucherstatus ab. Außerdem hatten Patientinnen mit Allergien oder Bluthochdruck ein erhöhtes Risiko für strahlenbedingte Hautveränderungen verglichen mit Frauen ohne diese Krankheiten. Bei Patientinnen mit Teleangiektasien waren bestimmte genetische Merkmale mit einem erhöhten Risiko für späte Nebenwirkungen verbunden.
Im dritten Teil der Studie (2011) konnten 295 Studienpatientinnen ca. 10 Jahre nach ihrer Strahlentherapie nachuntersucht werden und für die Identifizierung von Biomarkern für Spätfolgen einbezogen. Wie auch im ersten Teil der Studie wurden zusätzlich Lebensqualitätsdaten erhoben. Verstärkte Verhärtungen des Bindegewebes, die auf die Strahlentherapie außerhalb des Operationsgebietes zurückzuführen sind, zeigten sich bei 8% der Patientinnen. Knapp 5% der Patientinnen hatten behandlungsbedürftige Schmerzen. Bei einem RILA-Test (radiation-induced lymphocyte assay) waren niedrige Werte von CD4-T-Lymphozyten mit einem erhöhten Risiko für Fibrose in der Brust und Teleangiektasien nach 10 Jahren verbunden.
Weiterführende Auswertungen
Um die Untersuchungsstichprobe zu vergrößern und belastbarere Ergebnisse zu erzielen, wurden die genetischen Untersuchungen auf etwa 400 ausgewählte strahlentherapierte Patientinnen der MARIE-Studie (MARIErad) und auch andere Kohorten im Rahmen des Radiogenomics-Konsortiums ausgeweitet. Dabei zeigte sich, dass auch bestimmte Genotypen (z.B. XRCC1, TNFalpha) das Risiko für späte Nebenwirkungen nach Strahlentherapie beeinflussen können.
Es ist geplant, demnächst DNA-Proben der ISE-Patientinnen im Rahmen des Breast Cancer Association Consortiums (BCAC) und Confluence-Projekts genotypisieren zu lassen und die Daten durch internationale Konsortiumpartner auszuwerten. Weitere Studien in unserer Abteilung wie die MARIE-Studie nehmen ebenfalls an diesen internationalen Kooperationen teil (BCAC). Die Weitergabe von Proben und pseudonymisierter Daten (wie z.B. genetische Daten, Lebensstilfaktoren und Tumor bezogene Daten) dient zur Bearbeitung zuvor abgestimmter krankheitsbezogener Forschungsfragen, die sich mit der Entdeckung genetischer Risikofaktoren für Brustkrebs sowie Überleben, Zweittumoren und Pharmakogenomik befassen.
Bei Fragen oder Anmerkungen können Sie sich gerne an Dr. Sabine Behrens wenden unter Tel. 06221-42-2200 und Email: s.behrens@dkfz.de.
Die technische Weiterentwicklung der Strahlentherapie verringerte die Nebenwirkungen und erlaubt eine gezieltere Bestrahlung unter Schonung des Normalgewebes, sodass schwerwiegende Spätfolgen inzwischen selten sind. Zur Untersuchung des Auftretens von Spätfolgen moderner Strahlentherapie und deren Einflussfaktoren folgten nun die internationale REQUITE-Studie an einem großen Patientenkollektiv und deren Nachfolge-Studien wie RADprecise.
Kooperationen der ISE-Studien:
DKFZ-Arbeitsgruppe "DNA-Reparatur und Epigenomik" (P. Schmezer und O. Popanda)
Universitätsklinikum Heidelberg
Städtisches Klinikum Karlsruhe
St. Vincentius-Kliniken gAG Karlsruhe
Universitätsklinikum Mannheim
Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, New York
Förderung:
Bundesamt für Strahlenschutz
Dietmar Hopp Stiftung
Department of Defense, USA
Auswahl von Veröffentlichungen:
Association of CD4+ radiation-induced lymphocyte apoptosis with fibrosis and telangiectasia after radiotherapy in 272 breast cancer patients with >10-year follow-up, Veldwijk MR, Seibold P, Botma A, Helmbold I, Sperk E, Giordano FA, Gürth N, Kirchner A, Behrens S, Wenz F, Chang-Claude J, Herskind C. (2018), Clin Cancer Res, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0777
A replicated association between polymorphisms near TNFa and risk for adverse reactions to radiotherapy. Talbot CJ, Tanteles GA, Barnett GC, Burnet NG, Chang-Claude J, Coles CE, Davidson S, Dunning AM, Mills J, Murray RJS, Popanda O, Seibold P, West CML, Yarnold JR; Symonds RP. Br J Cancer (2012), 1–6.
Polymorphisms in oxidative stress-related genes and postmenopausal breast cancer risk, Seibold P, Hein R, Schmezer P, Hall P, Liu J, Dahmen N, Flesch-Janys D, Popanda O, Chang-Claude J. Int J Cancer 2011; 129(6): 1467-76.
Predictive factors for late normal tissue complications following radiotherapy for breast cancer, Lilla C, Ambrosone CB, Kropp S, Helmbold I, Schmezer P, von Fournier D, Haase W, Sautter-Bihl ML, Wenz F, Chang-Claude J (2007), Breast Cancer Res Treat, 106 (1), 143-150.