Arbeitsgruppe Experimentelle Neuroonkologie

Wir haben vier thematische Schwerpunkte:

• Die Rolle von Tumorzell-Netzwerken bei der Gehirntumorprogression, und die Neurobiologie von Gliomen (Projektleitung: Dr. Sophie Heuer (née Weil), beteiligte Wissenschaftlinnen: Dr. Salma Baig, Dr. Miriam Ratliff): wir entdeckten bei unheilbaren Gliomen (einschließlich Glioblastomen), dass extrem lange dünne Zellfortsätze (Tumor Microtubes, TMs), die morphologische und molekulare Gemeinsamkeiten mit Neuriten während der normalen Hirnentwicklung aufweisen, für die Progression und Therapieresistenz der Tumore von hoher Relevanz sind (Osswald et al, Nature 2015). Das hieraus resultierende multizelluläre Netzwerk ermöglicht eine Kommunikation des Hirntumors als "Organismus" - und eine bessere zelluläre Homöostase, was zu einer erhöhten Widerstandsfähigkeit gegenüber Strahlentherapie, Chemotherapie und sogar Tumorresektion durch Selbst-Reparaturprozesse führt (Weil et al, Neuro Oncol 2017). Weiterhin In derzeit laufenden Untersuchungen versuchen wir u.a. genauer zu verstehen, 1) ob und in welcher Weise das Tumorzellnetzwerk mit nicht-malignen Zellen kommuniziert, 2) wie bei der Tumorentwicklung Prozesse der Nervensystemsentwicklung rekapituliert und reaktiviert werden und 3) wie die TMs und das funktionelle maligne Netzwerk therapeutisch optimal angegriffen werden können, um die Therapieresistenz zu minimieren. https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2015/dkfz-pm-15-51-Ein-boesartiges-Netzwerk-macht-Hirntumoren-resistent-gegen-Therapie.php  In einem weiteren, immer wichtiger werdenden Forschungsansatz versuchen wir den "Code" der komplexen Kommunikationsmuster in den Tumornetzwerke knacken. Eine erste Arbeit konnte dabei Schrittmacher-ähnliche Tumorzellen identifizieren, die rhythmisch Calcium-Oszillationen generieren und aufgrund ihrer strategischen Position in Tumornetzwerk-Knotenpunkten andere Netzwerk-Zellen so aktivieren, daß der Gesamt-Tumor aggressiver wächst (Hausmann et al., Nature 2023). Auch dies ist eine Rekapitulation von Mechanismen während der Entwicklung des Nervensystems, und stellt gleichzeitig eine neue Möglichkeit dar, Tumorerkrankungen mit Hilfe von "Krebs-Rhythmologie" besser zu verstehen. Außerdem ist der verantwortliche Ionenkanal (KCa3.1) eine interessante therapeutische Zielstruktur. https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/newsroom/wie-hirntumoren-im-takt-bleiben--und-warum-sie-das-so-gefaehrlich-macht/
• Die Rolle von Neuron-Gliom-Synapsen für Progression und Therapieresistenz. Gliomzellen und TM-verbundene Gliomzell-Netzwerke bilden typische exzitatorische (glutamaterge) Synapsen zu Neuronen aus, wobei Gliomzellen stets der postsynaptische Partner sind. Diese Neuron-Gliom-Synapsen generieren viele der interzellulären Kalziumwellen, die typisch für die TM-verbundenen Tumorzellnetwerke sind, und stimulieren schließlich die Proliferation und Invasion von Hirntumorzellen (Kollaboration mit dem Labor von Th. Kuner, Neuroanatomie Heidelberg: Venkataramani et al., Nature 2019; zusammen publiziert mit Venkatesh, Nature 2019): Diese Neuron-Gliom-Synapsen können in allen bisher untersuchten Tiermodellen von unheilbaren Gliomen gefunden werden, und auch in Patientengewebe. Sie stellen ein neuartiges Ziel für gliomspezifische Therapieansätze dar. https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2019/dkfz-pm-19-41c-Nervenzellen-feuern-Hirntumorzellen-zum-Wachstum-an.php In einer weiteren Arbeit konnten wir gemeinsam zeigen, daß die effektive Hirnkolonisierung des Glioblastoms von Netzwerk-unverbundenen Tumorzellen abhängt, die neuronale Eigenschaften auf mehreren Ebenen aufweisen (molekular; zelluläre Bewegungsmuster; Neuron-Gliom Synapsen), und mittels dynamischem Scannen des Gehirns mit TMs (Venkataramani et al., Cell 2022). Die Arbeit führt auch zu einem besseren Verständnis der funktionellen Bedeutung der Tumorzellheterogenität beim Glioblastom. https://www.klinikum.uni-heidelberg.de/newsroom/hirntumorzellen-erobern-das-gehirn-als-neuronale-trittbrettfahrer/
• Prävention von Gehirnmetastasierung (Projektleitung: Dr. Matthia Karreman): Wir konnten die Besiedlung des Gehirns durch einzelne Krebszellen über Wochen bis Monate verfolgen, vom Gefäßstillstand bis zur Bildung von Makrometastasen - in Echtzeit und mit subzellulärer Auflösung (Kienast et al., Nat Med 2010; Karreman et al. J Cell Sci 2016). Mit Hilfe dieses einzigartigen Modells konnten wir wichtige biologische Faktoren der frühen Hirnbesiedlung aufklären. Wir kombinieren unsere Expertise in der Intravitalmikroskopie und der korrelativen Licht- und Elektronenmikroskopie (Karreman et al., Trends Cell Biol 2016), um die Mechanismen der frühen Hirnbesiedlung (Karreman et al. Cancer Res 2023) und die Interaktionen von Hirnmetastasen mit ihrer einzigartigen Mikroumgebung zu entschlüsseln. Wichtig ist, dass diese Forschungen auch zu neuen Konzepten geführt haben, wie sie gezielt eingesetzt werden können, um die Bildung von Hirnmetastasen zu verhindern (Feinauer et al, Blood 2020; Tehranian et al, Neuro Oncol 2021). Die Vorbeugung dieser verheerenden Krankheit bei vielen Krebspatienten, die ein hohes Risiko für die Bildung von Hirnmetastasen haben, könnte in Zukunft einen entscheidenden Wandel in der Onkologie bewirken. Aus diesem Grund wurde ein von der Deutschen Krebshilfe gefördertes translationales Forschungsprogramm initiiert, mit dem Ziel, spezifische Signalwege und zielgerichtete Therapien zu erforschen, um den Grundstein für eine zukünftige Studie zur Prävention von Hirnmetastasen zu legen: prevent_BM. https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2017/dkfz-pm-17-53c2-Forschungsziel-Gehirnmetastasen-verhindern.php  Im Jahr 2020 ist das e:Med Juniorverbundprojekt MelBrainSys gestartet, das für fünf Jahre vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert wird. Diese Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Dresden zielt darauf ab, Treiberkandidaten für die Hirnmetastasierung von Melanomen zu identifizieren und anzusprechen. https://www.dkfz.de/de/presse/pressemitteilungen/2020/dkfz-pm-20-21c-Hirnmetastasen-bei-schwarzem-Hautkrebs-BMBF-foerdert-Forschung-zu-neuen-Behandlungsstrategien.php
• Interaktionen zwischen extrakraniellen Tumoren und dem Nervensystem (Beteiligte Wissenschaftler: Dr. Christina Nürnberg, Dr. Chenchen Pan): Basierend auf unseren Erkenntnissen im Kontext zerebraler Tumormanifestationen gehen wir davon aus, dass auch außerhalb des Gehirns das Nervensystem signifikanten Einfluss auf die Tumorbiologie verschiedener Entitäten nimmt. Ziel unseres neuesten Forschungsschwerpunktes ist es daher, diese Interaktionen u.a. mittels whole body imaging näher zu beleuchten und dabei potenziell interessante Therapieansätze zu identifizieren.

Förderung: SFB 1389, Unite_Glioblastoma (DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft); RTG2099, Hallmarks of Skin Cancer (DFG, DKFZ und UMM); Deutsche Krebshilfe, e:Med Systemmedizin, MelBrainSys (BMBF, Bundesministerium für Bildung und Forschung); Hertie Network of Excellence in Clinical Neuroscience (Gemeinnützige Hertie-Stiftung).

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