Abteilung Signalwege und funktionelle Genomik

Zelluläre Signalnetzwerke steuern wichtige Entscheidungsprozesse während der Entwicklung im gesunden Organismus und bei der Entstehung von Krebs. Genomische Ansätze wie Ganzgenomsequenzierung und Genkartierung haben viele genetische Varianten in Komponenten von Signalwegen identifiziert, aber ihre Funktionen und Interaktionen bleiben oft unbekannt. Um diese Fragen anzugehen, entwickeln und nutzen wir Methoden der funktionellen Genomik, um kontextabhängige Funktionen von Signalmolekülen zu verstehen, ihre Mechanismen zu analysieren und neue Schwachstellen in Tumorzellen zu entdecken. Wir führen systematische Screenings durch, um neue funktionelle Faktoren zu identifizieren und zu verstehen, wie sie miteinander verknüpft sind und wie sie in Krebszellen fehlreguliert werden. Wir verwenden insbesondere genetische und genomische Methoden, um Genotyp und Phänotyp zu verknüpfen, sowie zellbiologische Ansätze, um spezifische Prozesse zu untersuchen und die zugrundeliegenden Mechanismen aufzudecken. Aktuelle Forschungsthemen in unserer Forschungsabteilung sind:

Wnt-Signalnetzwerke in Entwicklung und Krebs:
Wnt-Signalwege sind für die Aufrechterhaltung von Stammzellen und Entscheidungsprozessen während der Entwicklung notwendig und sind in Krebserkrankungen häufig fehlreguliert. Wir verwenden eine Reihe von Modellsystemen von Drosophila über Maus bis hin zu menschlichen Krebszellen und Organoiden, um Schlüsselkomponenten zu identifizieren und die physiologische und pathophysiologische Regulation von Wnt-Signalnetzwerken zu verstehen. Hochdurchsatz-Screening und integrative genomische Ansätze werden eingesetzt, um neue Komponenten des Wnt-Signalweges zu finden und zu charakterisieren sowie potenzielle therapeutische Targets und chemogenetische Interaktionen zu identifizieren.

Systemgenetik, Wirkstoff-Gen-Beziehungen und synthetische Letalität in Krebszellen:
Wie Gene in diesen komplexen Netzwerken interagieren und Phänotypen auf Zell-, Gewebe- oder Organismusebene beeinflussen, sind wichtige Fragen, um zu verstehen, wie genetische Netzwerke bei Krankheiten dysfunktional werden und wie diese Netzwerke auf Störungen wie medikamentöse Behandlungen reagieren. Wir untersuchen systematisch genetische Interaktionen, um Genotyp-Phänotyp-Beziehungen mithilfe von Einzelzell-, High-Content-Imaging- und Multi-Omic-Ansätzen zu analysieren. Wir entwickeln die genomischen Technologien, die für das Hochdurchsatz-Screening mit RNAi, CRISPR und kleinen Molekülen erforderlich sind, und kombinieren sie mit neuartigen Ansätzen zur Datenintegration, um umfassende funktionelle Karten zellulärer Prozesse zu erstellen.

Experimentelle und bioinformatische Ansätze für Hochdurchsatz-Screenings:
Unsere Gruppe entwickelt neue Hochdurchsatzmethoden, um genetische und pharmakologische Störungen von Signalnetzwerken zu erzeugen. Dies beinhaltet die Entwicklung neuartiger CRISPR- und RNAi-Bibliotheken für den in vivo- und in vitro-Einsatz, neue bildbasierte Phänotypisierungstests sowie kombinatorische Ansätze für genetische und Wirkstoff-Screens. Darüber hinaus entwickeln wir neue bioinformatische Ansätze zur automatisierten Analyse und Visualisierung von Hochdurchsatz-Screenings und zur integrativen Analyse von Screening-Ergebnissen. Dazu gehören Algorithmen und Softwareanwendungen für das Design von RNAi- und CRISPR-Reagenzien und deren Off-Target-Prädiktion sowie öffentliche Datenbanken mit funktionellen Screening-Daten.

Weitere Forschungsinteressen:
Wir sind besonders an Fragestellungen interessiert, die sich mit kontextabhängigen Mechanismen der Wnt-Signaltransduktion befassen, sowie an Ansätzen zur Identifizierung neuer Targets von Wnt-Signalwegen in Krebserkrankungen. Dazu werden wir auch Organoide von Patienten verwenden. Als zukünftiges Ziel unserer Forschung werden wir die in Modellorganismen entwickelten Technologien mittels hochdimensionaler Phänotypisierung auf komplexere Modelle übertragen. Schließlich werden wir die Entwicklung optimierter Werkzeuge zur Inaktivierung von Genen durch präzises Genom-Engineering, High-Content-Imaging von Organoiden und die umfassende Analyse großer phänotypischer Daten fortsetzen.


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