Wirkstoffforschung

Histondeacetylasen (HDACs) sind eine Gruppe von Hydrolase-Enzymen, die für die Entfernung von Acylgruppen, hauptsächlich von Lysinresten auf Proteinen, aber auch von anderen acylierten Aminderivaten, verantwortlich sind. HDAC10 ist beispielsweise bekannt dafür, ein schwacher Lysindeacetylase, jedoch ein effizienter Deacetylase für Polyamine (z. B. Spermidin) zu sein. Darüber hinaus haben mehrere Studien HDAC10 als potenzielles Ziel für Krebsmedikamente hervorgehoben: (1) Hohe HDAC10-Expressionsniveaus korrelieren mit einer schlechten klinischen Prognose bei Patienten mit fortgeschrittenem Neuroblastom im Stadium 4, die eine Chemotherapie erhalten haben. (2) Konsistent mit diesen Befunden führt der Verlust von HDAC10 in Neuroblastomzellen zu einer Unterbrechung des autophagischen Flusses und sensibilisiert die Zellen für Chemotherapie, während die Überexpression von HDAC10 Neuroblastomzellen vor einer Behandlung mit Doxorubicin schützt.

Wir haben die ersten systematischen Untersuchungen zur Entwicklung von HDAC10-Inhibitoren veröffentlicht und festgestellt, dass eine Reihe vermeintlich selektiver HDAC6-Inhibitoren auch sehr gute HDAC10-Inhibitoren sind. Tatsächlich haben wir gezeigt, dass Tubastatin A, einer der bekanntesten HDAC6-Inhibitoren, ein noch besserer HDAC10-Binder ist. Kürzlich haben wir die ersten vollständig charakterisierten, hochselektiven chemischen Sonden für HDAC10 veröffentlicht. Derzeit konzentriert sich unsere Arbeit auf die Synthese von HDAC10-PROTACs und die Verwendung dieser Verbindungen, um die HDAC10-Biologie und sein Potenzial als therapeutisches Ziel in der Krebstherapie besser zu verstehen.

Kallikrein-related Peptidasen (KLKs) sind eine Familie von 15 sekretorischen Serinproteasen, die in einer Vielzahl pathologischer Zustände eine Rolle spielen. Während KLKs hauptsächlich als Biomarker untersucht wurden, wird zunehmend deutlich, dass sie auch direkt an der Krankheitsprogression beteiligt sind. KLK6 beispielsweise fördert die Migration und Invasion von Tumorzellen bei Melanomen und Darmkrebs, doch in der Literatur gibt es bisher nur wenige Berichte über KLK6-Inhibitoren.

Wir haben kürzlich eine neuartige Serie von Depsipeptiden beschrieben, die kovalente Inhibitoren von KLK6 darstellen. Nach einer gründlichen Untersuchung der Struktur-Wirkungs-Beziehungen (SAR) und des Wirkmechanismus (MOA) dieser Substanzen haben wir sie durch die Einführung eines Alkin-Handgriffs in Aktivitätssonden umgewandelt. Diese Sonden können verwendet werden, um endogenes KLK6 aus Zelllinien zu isolieren und eine erste Schätzung der enzymatischen Aktivität in biologischen Proben zu ermöglichen.

Derzeitige Arbeiten zielen darauf ab, diese Inhibitoren/Sonden weiter zu verbessern und eine zuverlässige diagnostische Methode zur Messung der KLK6-Aktivität in humanen Proben zu entwickeln.

Wir haben in den letzten zehn Jahren umfassende Expertise in der Synthese und Charakterisierung bifunktionaler Degrader (z. B. PROTACs) aufgebaut. Derzeit arbeiten wir an vier verschiedenen Degrader-Projekten, einschließlich HDAC10-PROTACs, doch diese Projekte wurden bisher noch nicht veröffentlicht