Molekulare Radioonkologie

Unsere Forschung trägt dazu bei die Auswirkungen der Strahlentherapie auf das Immunsystem besser zu verstehen um den Behandlungserfolg durch kombinierte Radio- und Immuntherapien zu verbessern. Ein wichtiger Meilenstein war dabei unsere Erkenntnis, dass Niedrig-Dosis Strahlentherapie iNOS in Makrophagen aktiviert, wodurch es zur Normalisierung von Blutgefäßen im Tumor und verstärkter T-Zell-Infiltrierung kommt (Klug et al., Cancer Cell 2013). Diese Arbeit hat die wissenschaftliche Grundlage für die Niedrig-Dosis Bestrahlung als neue klinisch relevante Therapiestrategie gelegt. Höhere Strahlendosen führen hingegen zu Interferon-Antworten in Makrophagen, die mit der Ausschüttung von CXCL10 einhergehen. Dieses und andere Chemokine, die durch den Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) bestrahlter Tumorzellen freigesetzt werden, führen zu weitergehender T-Zell Rekrutierung. Im Pankreaskarzinom lockt das strahleninduzierte SASP Chemokin CXCL8 außerdem hochgradig zytotoxische CD56^dim NK-Zellen an, welche die Anti-Tumor-Wirkung der Strahlentherapie verstärken (Walle et al., Science Advances 2022). In anderen Tumorentitäten korreliert CXCL8 sonst mit schlechten Prognosen im Zusammenhang mit Tumorzell-Invasion, Metastasierung und Angiogenese aufgrund der Anlockung von Granulozyten. Im Pankreaskarzinom überwiegt jedoch der positive Effekt durch die Rekrutierung von NK-Zellen. Bei xenotransplantierten Mäusen verbesserte die Kombination aus Strahlentherapie und adoptivem NK-Zelltransfer die Tumorkontrolle gegenüber den Monotherapien. Unsere Ergebnisse deuten auf eine neue Klasse von kombinierten Immun- und Strahlentherapie-Konzepten mit NK-Zellen hin, die zu einem besseren therapeutischen Ansprechen bei T-Zell-resistenten Tumoren wie Bauchspeicheldrüsenkrebs führen könnten.

DNA-Schäden sind die Grundlage der biologischen Strahlenwirkung. Veränderungen in deren Reparaturmechanismen tragen zu Therapieresistenzen bei verschiedenen Krebserkrankungen bei. Wir erforschen die molekularen Grundlagen der Strahlenwirkung durch DNA-Schäden und übertragen unsere Erkenntnisse auf Therapiekonzepte, die zum Ziel haben Resistenzmechanismen auszuhebeln. Beispielsweise konnten wir erstmals visuell mit Hilfe von superauflösender Mikroskopie den inneren Aufbau strahleninduzierter Foci beschreiben. Dabei handelt es sich um lokal abgegrenzte Anhäufungen von Reparaturproteinen im Zellkern, die sich an Stellen mit Doppelstrangbrüchen (DSBs) in der DNA sammeln, bzw. dort aktiviert werden. Erst durch superauflösende Mikroskopie wird sichtbar, was durch konventionelle Mikroskopie verborgen bleibt: die Foci bestimmter Reparaturproteine bestehen aus mehreren kleinen Einheiten, den „Subfoci“ oder „Nanofoci“ (Lopez Perez et al., FASEB 2016). Deren Anzahl korreliert mit dem Schweregrad des DNA-Schadens und unterscheidet sich zwischen der Bestrahlung mit Röntgenstrahlen oder Kohlenstoffionen. Die Partikelstrahlung führt zu besonders schwer zu reparierenden DSB-Clustern, die maßgeblich für ihre erhöhte Wirksamkeit im Vergleich zu Röntgenstrahlung sind (Lopez Perez et al., Radiother Oncol 2019). Verschiedene Arten von Partikelstrahlen haben deshalb das Potenzial Resistenzmechanismen von Tumoren gegenüber der konventionellen Strahlentherapie mit Röntgenstrahlung auszuhebeln (Hartfiel et al., Radiat Oncol 2019). Ihre Wirkungen müssen aber auch in Normalgewebszellen, wie mesenchymalen Stammzellen, berücksichtigt werden, sowohl im Kontext der Strahlentherapie, als auch in der bemannten Raumfahrt (Rühle et al., Cancer Lett 2022). Um in Zukunft die Entstehung von DSBs und ihre Konsequenzen noch besser zu verstehen, wenden wir in enger Kooperation mit Dr. Pei-Chi Wei die hoch innovative Sequenzierungsmethode LAM-HTGTS an. Diese ermöglicht es uns genomweit DSBs durch verschiedene klinisch relevante Strahlenarten direkt auf Ebene der DNA-Sequenz zu erfassen und mit höchster Genauigkeit zu kartieren.

Rationale Kombinationsstrategien von Strahlentherapie mit zielgerichteten Medikamenten werden vor allem im Hinblick auf translationale Tumortherapie erforscht. Wir untersuchen insbesondere Strategien, die das Potential haben, gleichzeitig die Anti-Tumor-Wirkung von Strahlentherapie zu verbessern und Nebenwirkungen abzuschwächen. Beispielsweise konnten wir zeigen, dass Connective Tissue Growth Factor (CTGF) eine Schlüsselrolle bei der Entstehung strahleninduzierter Lungenfibrose spielt. Inhibition von CTGF vermindert pro-fibrotische Immuneffekte der Strahlentherapie, wodurch Lungenfibrose reduziert oder sogar rückgängig gemacht werden kann (Bickelhaupt et al., JNCI 2017). Zellulär bewirkt die CTGF-Inhibition eine Reduktion von pro-fibrotisch polarisierten „M2“ Makrophagen, Mastzellen, dendritischen und mesenchymalen Zellen, sowie eine reduzierte Ausschüttung pro-fibrotischer Zytokine und Faktoren, die den Umbau der extrazellulären Matrix bewirken (Sternlicht et al., Respir Res 2018). Basierend auf unseren Daten wurden klinische Studien initiiert, u.a. für die Therapie der idiopathischen Lungenfibrose. Gleichzeitig haben wir Hinweise darauf, dass CTGF-Inhibition die Anti-Tumor-Wirkung der Strahlentherapie verbessern kann, z.B. in einem orthotopen Glioblastom Mausmodell.