Translationale Medizinische Onkologie

Die Bemühungen in der biologiegeleiteten Präzisionsonkologie lassen sich in drei Schwerpunkte unterteilen, die durch engagierte Teams repräsentiert werden, die in den letzten Jahren durch die Arbeit der Abteilung Gestalt angenommen haben. Diese beziehen sich auf (a) die multidimensionale Charakterisierung menschlicher Krebserkrankungen im Rahmen prospektiver Beobachtungsstudien (unter der Leitung von Peter Horak und Veronica Teleanu), (b) Strategien für die wissenschaftliche und klinische Nutzung der resultierenden Informationsebenen und deren Bereitstellung für die wissenschaftliche Gemeinschaft (unter der Leitung von Simon Kreutzfeldt) und (c) die Übersetzung von Erkenntnissen aus klinisch annotierten Multiomics-Datensätzen in molekular stratifizierte interventionelle Studien (unter der Leitung von Christoph Heilig).

Multidimensionale Tumorcharakterisierung

Durch die Zusammenarbeit mit verschiedenen Abteilungen und Core Facilities des DKFZ, dem Programm Molekulare Präzisionsonkologie des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, der Abteilung für Translationale Medizinische Onkologie am NCT Dresden und allen Partnerstandorten des Deutschen Konsortiums für Translationale Krebsforschung (DKTK) und des „One NCT“ hat die Abteilung einen standardisierten und qualitätskontrollierten Workflow für die Präzisionsonkologie etabliert, der (a) Patientenrekrutierung, (b) Gewebeaufbereitung und molekulares Profiling unter akkreditierten Bedingungen, (c) bioinformatische Analyse und biologische Kuratierung von Daten sowie (d) klinische Entscheidungsfindung in molekularen Tumorboards (MTBs) umfasst, die mehrmals pro Woche stattfinden. Diese Pipeline hat die Analyse von mehreren tausend Krebsgenomen/-exomen (einschließlich zugehöriger normaler Kontrollen) und Transkriptome in prospektiven Beobachtungsstudien und die klinische Nutzung der Ergebnisse ermöglicht.
Ein Beispiel für die Expertise in der Multiomics-basierten Präzisionsonkologie ist das DKFZ/NCT/DKTK MASTER-Programm (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research), das sich an junge Erwachsene mit fortgeschrittenen Malignomen aller Entitäten und Erwachsene mit seltenen Krebserkrankungen jeden Alters richtet. Dieses Netzwerk wurde 2013 am DKFZ und NCT Heidelberg gegründet, 2015 auf das NCT Dresden erweitert und umfasst seit 2016 bzw. 2023 auch alle Standorte des DKTK und des NCT (Augsburg, Berlin, Dresden, Erlangen, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Freiburg, Köln, München, Regensburg, Tübingen-Stuttgart, Ulm, Würzburg) und seit 2023 mit ihren jeweiligen Einzugsgebieten. Insgesamt haben über 150 Partner, die das gesamte Spektrum der Krebspatientenversorgung repräsentieren – von Universitätskliniken bis hin zu niedergelassenen Onkologinnen und Onkologen – zum Erfolg des Programms beigetragen.
Das MASTER-Programm ist technologisch und strukturell ein Innovationstreiber für die Präzisionsonkologie in Deutschland. Einerseits hat es den klinischen Einsatz der Genom-/Exom- und Transkriptomsequenzierung von Anfang an realisiert (Cuppen E et al., 2022, JCO Precis Oncol 6:e2200245). Dieser Standard wird ständig um neue Informationsebenen (z.B. Methylom-, Proteom- und Einzelzellprofile) erweitert, und es bestehen enge Kooperationen mit dem Nationalen Netzwerk Genomische Medizin Lungenkrebs und dem Deutschen Netzwerk für Personalisierte Medizin, um diese Konzepte in die Strukturen der Primärversorgung zu übersetzen. Andererseits wurden wichtige Strukturelemente der personalisierten Onkologie in Deutschland pilotiert und kontinuierlich weiterentwickelt, z.B. standortübergreifende MTBs, Standards für die Evidenzbewertung, Priorisierung und Berichterstattung genetischer Varianten im klinischen Kontext sowie neue Endpunkte für präzisionsonkologische Studien (Rieke D et al, 2022, BMC Med 20:367; Horak P et al, 2022, Genet Med 24:986-998; Horak P et al, 2022, Genes Chromosomes Cancer 61:303-313; Leichsenring J et al, 2019, Int J Cancer 145:2996-3010; Mock A et al, 2019, ESMO Open 4:e000583; Lier A et al, 2018, JCO Precis Oncol 2:1-13). Darüber hinaus verfolgt die Abteilung die Etablierung eines übergreifenden Qualitätsmanagementsystems mit dem Ziel, den gesamten Workflow als Voraussetzung für den Einsatz der Ganzgenomsequenzierung – und perspektivisch weiterer umfassender Profiling-Ansätze – in der klinischen Krebsversorgung zu akkreditieren. Zu den Errungenschaften des MASTER-Programms gehören z.B. (a) die Demonstration des Nutzens eines umfassenden molekularen Profilings, einschließlich systematischer Krebsprädispositionstestung, für die Steuerung therapeutischer Entscheidungen in großen Kohorten von Patienten mit seltenen Malignomen (Horak P et al., 2021, Cancer Discov 11:2780-2795; Jahn A et al., 2022, Ann Oncol 33:1186-1199), (b) die Feststellung eines erheblichen diagnostischen und therapeutischen Wertes von Multiomics-Profiling bei Patienten mit Karzinomen unbekannter Primärlokalisation (Möhrmann L et al., 2022, Nat Commun 13:4485), (c) die Entdeckung therapeutisch angehbarer Genfusionen bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Pankreaskarzinom (Heining C et al., 2018, Cancer Discov 8:1087-1095) und (d) die Grundlage für die Kartierung der Landschaft genomischer Veränderungen wie Chromothripsis über ein breites Spektrum adulter Krebserkrankungen hinweg (Voronina N et al., 2020, Nat Commun 11:2320, geleitet von Aurélie Ernst, DKFZ-Nachwuchsgruppe "Genominstabilität bei Tumoren").
Schließlich engagiert sich die Abteilung intensiv dafür, Patienten durch das MASTER-Programm den Zugang zu und die Teilnahme an der modernen Präzisionsonkologie zu erleichtern. Dies spiegelt sich in der Etablierung eines Patientenbeirats, Maßnahmen zur Aufklärung von Betroffenen und ihren Angehörigen über Chancen und Risiken einer umfassenden molekularen Diagnostik in Nicht-Fachsprache sowie translationalen Forschungsprojekten wider, an denen Patientinnen und Patienten aktiv beteiligt werden (Heilig CE et al., 2022, Eur J Cancer 172:107-118).

Datenwissenschaft

Die fortschreitende Transformation der Krebsbehandlung hin zu einer datengesteuerten Präzisionsonkologie steht vor dem Problem begrenzter personeller und finanzieller Ressourcen, was zu Herausforderungen in zwei Bereichen führt. Klinische Herausforderungen beziehen sich auf die Skalierbarkeit von Präzisionsonkologie-Pipelines, den Zeitaufwand für die Bewertung klinischer und zugehöriger molekularer Datensätze und die kontinuierliche Verbesserung der Datenanalysequalität trotz zunehmender Komplexität. Wissenschaftliche Herausforderungen sind die Zugänglichkeit von Daten und die Geschwindigkeit der Datenanalyse, um neue Entdeckungen zu beschleunigen. Basierend auf den Anforderungen des MASTER-Programms, eines der führenden Präzisionsonkologieprogramme in Bezug auf die Bandbreite der gesammelten Daten und der Patientenrekrutierung, verfolgt die Abteilung mehrere Projekte, um diese Herausforderungen anzugehen. Um der Community onkologische Datenressourcen zur Verfügung zu stellen, befasst sie sich mit (a) der anwendungsfallgesteuerten Modellierung von Patientendaten, (b) der Pflege eines Präzisionsonkologie-Datenthesaurus, der relevante taxonomische Entitäten abdeckt, z.B. Arzneimittel, Therapien und molekulare Veränderungsklassen (Kreutzfeldt S et al., 2023, JCO Clin Cancer Inform 7:e2200147), (c) dem Betrieb einer Datenbank mit auf molekularen Veränderungen beruhenden Nachweisen für das Ansprechen auf die Behandlung, (d) der Entwicklung von Algorithmen und Instrumenten des maschinellen Lernens zur Vorhersage des Behandlungsergebnisses aufgrund molekularer Veränderungen und (e) der Entwicklung der klinischen Studiendatenbank TEAPOT (Trials Extensive Annotated for Precision Oncology Therapies).
Als Werkzeuge zur Unterstützung von Workflows in der Präzisionsonkologie stellt die Abteilung eine dedizierte Onkostar®-Umgebung für die Erfassung klinischer Daten im Rahmen von Präzisionsonkologieregistern zur Verfügung und entwickelt den Knowledge Connector, eine integrierte, webbasierte Plattform für die halbautomatische klinische Bewertung und Präsentation von Multiomics-Daten in MTBs. Neben diesen strategisch wichtigen Eigenentwicklungen hat die Expertise der Division auch maßgeblich dazu beigetragen, dass andere umfassende Krebszentren in Deutschland und ganz Europa Softwarelösungen für den automatischen Abgleich der molekularen und klinischen Profile von Patienten mit Behandlungsempfehlungen entwickelt haben, wie z.B. das Cancer Core Europe (CCE) Molecular Tumor Board Portal (Perera-Bel J et al.,  2018, Genom Med 10:18; Borchert F et al., 2021, Brief Bioinform 22:1-17; Tamborero D et al., 2020, Nat Med 26: 992-994; Tamborero D et al., 2022, Nat Cancer 3:251-261).
Um das Mining von MASTER-Daten für wissenschaftliche Zwecke zu ermöglichen, unterhält die Abteilung programmspezifische Tableau®- und cBioportal-Instanzen und stellt eine integrierte Datenbank mit allen Multiomics- und klinischen Daten von Patienten bereit, die in MASTER eingeschlossen werden, um sie mit Tools wie R und Python eingehend zu analysieren. Um die Mission des GHGA (German Human Genome-Phenome Archive) zu unterstützen, eine sichere nationale Infrastruktur für die Nutzung von Humangenomdaten zu schaffen und so die Lücke zwischen Forschung und medizinischer Versorgung zu schließen, hat sich die Abteilung frühzeitig dazu verpflichtet, die in MASTER generierten Daten über GHGA mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft zu teilen. Um die Vorhersage des Therapieansprechens zu verbessern und Methoden für das Design, die Durchführung und die Analyse klinischer Studien zu entwickeln, ist die Abteilung an klinischen Initiativen beteiligt, die von NCT (Decision Support by Clustering based on Similarity Measures in Precision Oncology of Neuroendocrine Neoplasia and Sarcoma [DECISIONS], NCT Proof-of-Concept Program) und CCE (Building Data-Rich Clinical Trials [DART], Europäische Union) unterstützt werden.

Klinische Studien

Der klinische Zweig der Abteilung zielt darauf ab, die Ergebnisse des multidimensionalen Tumorcharakterisierung und der laborbasierten Krebsforschung in neuartige diagnostische und therapeutische Ansätze zu überführen und umgekehrt den Zugang der Patienten zu molekularer Diagnostik und innovativen klinischen Studien zu verbessern. Gemeinsam mit dem NCT Clinical Trial Center entwickelt und betreibt die Abteilung das NCT Precision Medicine in Oncology Programm, das ein wachsendes Portfolio von multizentrische, akademisch initiierten Präzisionsonkologie-Studien umfasst. Alle Studien sind eng mit MASTER verknüpft, und zwei haben zu assoziierten DKTK-Gemeinschaftsprojekten geführt, um Prädiktoren für das Ansprechen oder die Resistenz gegen verschiedene Krebstherapien zu untersuchen, einschließlich konventioneller, molekular zielgerichteter und immunologischer Ansätze. Darüber hinaus hat die Abteilung ein starkes Interesse an der angewandten Sarkomforschung, die sich auf die mehrdimensionale Charakterisierung seltener Subentitäten, die Entwicklung molekularer Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung und die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele konzentriert. Zu diesem Zweck betreibt die Abteilung eine Ambulanz für Patienten mit seltenen Sarkomen, um diagnostische und therapeutische Ansätze zu optimieren und die Forschung an diesen oft wenig verstandenen Entitäten zu unterstützen. Darüber hinaus ist sie maßgeblich an SarcBOP (Sarcoma Biology and Outcomes Project, NCT04758325), einer prospektiven Registerstudie und Biobank für Sarkome, beteiligt und pflegt interdisziplinäre Kooperationen mit dem Institut für Pathologie und den Kliniken für Radioonkologie, Viszeralchirurgie und Orthopädie des Universitätsklinikums Heidelberg sowie mit den Abteilungen für Angewandte Funktionelle Genomik, Translationale Kindersarkomforschung und Pädiatrische Neuroonkologie und den Nachwuchsgruppen Weichteilsarkom- und Präzisionssarkomforschung am DKFZ. Schließlich hat die Abteilung eine führende Rolle bei der Bewertung der Machbarkeit eines umfassenden molekularen Profilings für die klinische Entscheidungsfindung bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Knochen- und Weichteilsarkomen in einem internationalen Umfeld im Rahmen einer prospektiven Registerstudie der EORTC (European Organisation for. Erforschung und Behandlung von Krebs; de Rojas T et al., 2020 Int J Krebs 147:1180-1184; Morfouace M et al., 2023, Eur J Krebs 178:216-226).

Die Abteilung hat ein starkes Interesse an seltenen Krebsarten, die zusammen fast 25% aller bösartigen Erkrankungen ausmachen, da sie nur wenig verstanden werden und sich daraus ein Mangel an Behandlungsmöglichkeiten ergeben, was zu einer schlechteren Prognose führt als bei häufigeren Entitäten (van der Graaf WTA et al., 2022, Semin Cancer Biol 84:228-241). Um dieser Herausforderung zu begegnen, nutzt die Abteilung strukturelle und funktionelle genomische Ansätze mit dem Ziel, Möglichkeiten für eine präzise Krebstherapie zu identifizieren. Einerseits führen wir ein umfassendes genomisches, transkriptomisches und epigenomisches Profiling von primären Patientenproben durch, z.B. im Rahmen des MASTER-Programms, dessen Kollektiv zu etwa 80% aus Patientinnen und Patienten mit seltenen Krebserkrankungen besteht, um das gesamte Spektrum pathogenetisch relevanter und klinisch umsetzbarer molekularer Veränderungen zu erfassen. Auf der anderen Seite nutzen wir umfassende, CRISPR-basierte Screens, um genotypselektive Schwachstellen in verschiedenen Krebsmodellen zu identifizieren. Kandidatengene oder Signalwege, die sich aus diesen Bemühungen ergeben, werden funktionell und mechanistisch unter Verwendung geeigneter Modellsysteme untersucht. Vielversprechende Ziele werden in klinische Studien gebracht, die Mechanismus-basierte Therapien untersuchen. Zu den Aktivitäten auf dem Gebiet der Knochen- und Weichgewebesarkome gehören (a) die Untersuchung der klinisch nutzbaren genomischen und transkriptomischen Landschaften von Leiomyosarkomen und Chordomen (Chudasama P et al., 2018, Nat Commun 9:144; Gröschel S et al., 2019, Nat Commun 10:1635), Bemühungen, die zu einer klinischen Studie geführt haben, (b) die Analyse des deregulierten Hippo-Signalwegs beim myxoiden Liposarkom (Trautmann M et al., 2019, EMBO Mol Med 11:e9889; Berthold R et al., 2022, Oncogenesis 11:20), (c) die Untersuchung essentieller Signalwege in Weichgewebesarkomen des oberen Gastrointestinaltrakts (Mühlenberg T et al., 2019, Mol Cancer Ther 18:1985-1996; Heilig CE et al., 2020, Gene Chromosomen Krebs 59:601-608) und (d) anwendungsorientierte Bemühungen wie eine Machbarkeitsstudie für ein umfassendes molekulares Profiling in einem internationalen Umfeld im Rahmen einer EORTC-Studie, die Entwicklung eines molekularen Prädiktors für das Ansprechen auf Pazopanib (Heilig CE et al., 2022, Eur J Cancer 172:107-118), die Erforschung von Flüssigbiopsietechniken zum nicht-invasiven Nachweis von fusionsgetriebenen Sarkomen (McConnell L et al.,  2020, Cancers 12:3627) und Beiträge zur Sarkomklassifizierung mittels DNA-Methylierungsprofilierung (Koelsche C et al., 2021, Nat Commun 12:498; Simon M et al., 2021, J Transl Med 19:204).
Im Bereich der hämatologischen Neoplasien hat die Abteilung (a) Untersuchungen durchgeführt, um die RET-vermittelte Autophagie-Suppression und die aberrante Expression von LIM-Kinasen als therapeutisch adressierbare Abhängigkeiten bei akuter myeloischer Leukämie zu identifizieren (Rudat S et al., 2018, Leukemia 32:2189-2202; Jensen P et al., 2020, Leukemia 34:3173-3185) und (b) zu Studien beigetragen, die die durch den Transkriptionsfaktor Cdx2 vermittelte myeloische Transformation in vivo untersuchten (Vu T et al., 2020, Nat Commun 11:3021) und die Genomlandschaft der durch Gentherapie induzierten akuten lymphatischen T-Zell-Leukämie charakterisierten (Horak P et al., 2020, Leukemia 34:2785-2789). Zu den Errungenschaften auf dem Gebiet der neurologischen Malignome gehören die Entdeckung von (a) aktivierenden ERBB2-Mutationen als diagnostischer Parameter und therapeutisches Ziel bei Tumoren des peripheren Nervensystems (Ronellenfitsch M et al., 2020, J Clin Invest 130:2488-2495) und (b) eines BRAF-Fusions-Onkoproteins mit erhaltenen autoinhibitorischen Domänen im Glioblastom (Weinberg F et al., 2020, Oncogene 39:814-832). Schließlich hat die Abteilung zu mehreren Studien beigetragen, die darauf abzielen, die molekularen Profile und essentiellen Signalwege seltener epithelialer Malignome wie cholangiozelluläres Karzinom, Pankreatoblastom und Nebenschilddrüsenkarzinom aufzuklären (Hoffmeister-Wittmann P et al., 2022, Liver Int 42:2855-2870; Sobol B et al., 2022, Int J Mol Sci 23:7850; Scherr AL et al., 2020, Zelltod Dis 11:875; Berger AK et al., 2020, Pankreatologie 20:425-432; Reissig TM et al., 2022, Virchows Arch 481:265-272; Teleanu MV et al., 2023, Mol Oncol [Epub vor dem Druck]).

Um die ITH in möglichst vielen Dimensionen zu untersuchen, hat die Abteilung eine führende Rolle beim Aufbau des Konsortiums HEROES-AYA (Heterogeneity, Evolution, and Resistance in Oncogenic Fusion Gene-Expressing Sarcomas Affecting Adolescents and Young Adults; Sprecher: Stefan Fröhling, Stefan Pfister [Abteilung für Pädiatrische Neuroonkologie] und Hanno Glimm [NCT Dresden]; Partnerstandorte: Heidelberg, Dresden, Berlin, Essen, München, Stuttgart, Tübingen). Diese multidisziplinäre Initiative wird im Rahmen der Nationalen Dekade gegen Krebs seit August 2022 für fünf Jahre mit 19 Millionen Euro gefördert. Es baut auf INFORM (Individualized Therapy for Relapsed Malignancies in Childhood) und MASTER, den international anerkannten Präzisionsonkologie-Netzwerken des DKFZ für Kinder und junge Erwachsene, auf und bringt Expertinnen und Experten aus den Bereichen Sarkommedizin bei Kindern und Erwachsenen, Multiomics Profiling, Bildgebung, Datenwissenschaft, präklinische Modellierung, klinisches Studiendesign und Patientenvertretung zusammen, um FDS bei der Diagnose und zum Zeitpunkt der Therapieresistenz zu untersuchen. Tumoren werden mehrschichtigen Analysen mit Einzelzell- und räumlicher Auflösung unterzogen, um die ITH auf mehreren Ebenen zu erfassen. Ergänzt wird dies durch die In vitro- und In vivo-Validierung neu identifizierter Schwachstellen und die Entwicklung innovativer klinischer Studien über Altersgruppen hinweg, um die Ergebnisse für die Patienten zu verbessern. Die Forscher in der Abteilung sind neben ihrer koordinierenden Rolle hauptsächlich an (a) der genomischen, transkriptomischen, epigenomischen und proteomischen Charakterisierung von FDS-Proben auf Einzelzellebene und im zeitlichen Verlauf, (b) der ortsaufgelösten Analyse ganzer FDS-Ökosysteme unter Verwendung neu entwickelter Proteom-Profiling-Methoden, c) der Entwicklung neuer Flüssigbiopsietechniken für die minimalinvasive Überwachung der FDS-Entwicklung unter dem Selektionsdruck der Therapie, (d) der Verfeinerung bestehender klinischer Arbeitsabläufe, auf denen die experimentellen Arbeiten beruhen und (e) der Einbeziehung von Patientenvertretern als Forschungspartner beteiligt.