Abteilung Personalisierte Medizinische Onkologie
Prof. Dr. Dr. Sonja Loges
Mechanismus der Inhibition von Axl durch Bemcentinib
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Die Entwicklung von molekular zielgerichteten Therapien einschließlich Immuntherapien hat zu großen Fortschritten bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen geführt. Die Personalisierte Onkologie behandelt Patienten gemäß individueller Merkmale ihrer Tumorerkrankung mit solchen spezifischen Therapien und wird deswegen auch Präzisionsonkologie genannt. Diese Strategie ist beispielsweise beim Melanom, bei Brustkrebs und Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) erfolgreich und führt bei vielen Patienten zu einem langfristigen Therapieansprechen. Nichtsdestotrotz entwickelt die Mehrheit der Patienten komplexe Resistenzmechanismen, die den langfristigen Therapieerfolg gefährden.
Unsere Arbeitsgruppe identifiziert und untersucht neue Mechanismen, die Therapieresistenz und Krebsprogression vorantreiben mit einem Schwerpunkt auf dem Tumor Microenvironment. Aus diesen funktionellen Ergebnissen leiten wir neue (Therapie-)Zielstrukturen ab und identifizieren Behandlungsmöglichkeiten für individualisierte Krebstherapien. Nach intensiven präklinischen Untersuchungen übertragen wir neue Behandlungsstrategien in klinische Studien. Beispielsweise haben wir herausgefunden, dass die Interaktion vom AML-Zellen und Zellen der Knochenmarkmikroumgebung die Hochregulierung von Gas6, einem AXL-Rezeptor-Liganden, verursacht, was zu Therapieresistenz und Unterdrückung des Immunsystems durch Bindung an den Rezeptor auf Immun- und AML-Zellen führt. (Ben-Batalla et al, Blood 2013). Dieser Signalweg kann durch den niedermolekularen Inhibitor Bemcentinib blockiert werden, dessen Sicherheit und Wirksamkeit wir aktuell in Studien bei fortgeschrittenen AML-Patienten untersuchen (BGBC003, NCT02488408). In einem begleitenden revers-translationalen Forschungsprojekt zu dieser Studie untersuchen wir Ursachen des Ansprechens oder der Resistenzentwicklung mit innovativen Einzelzell-Sequenzierungstechniken, um die Weiterentwicklung von Axl-Inhibitoren voranzutreiben.
Zusätzlich untersuchen wir die Entwicklung von Ansprechen und Resistenz durch Patienten mit soliden Tumorerkrankungen unter Behandlung mit molekular-zielgerichteten Therapien einschließlich Immuntherapien. Hierzu setzen wir innovative Solid- und Liquid-Biopsy Technologien ein und nutzen Mikrofluidics- genauso wie Einzelzell-Sequenzierungstechniken, um Tumorzellen und weitere zelluläre und nichtzelluläre Bestandteile aus Tumoren und/oder Köperflüssigkeiten von Krebspatienten anzureichern und zu erforschen. Dies ermöglicht uns die Analyse der Tumorheterogenität und Identifizierung von bisher unbekannten Resistenzmechanismen. Solche neu identifizierten Mechanismen untersuchen wir detailliert in zellbasierten und anderen Modellen auf ihre Rolle in der Krebsprogression und Therapieresistenz. Potentiell behandlungsrelevante Zielstrukturen werden präklinisch validiert und anschließend in klinischen Studien weiter geprüft.
Unser übergeordnetes Ziel ist es, neue Mechanismen, die die Krebsprogression und/oder Therapieresistenz vorantreiben, zu entdecken, um darauf basierend neue Therapien zu entwickeln.
