Marker für Therapieansprechen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) gefunden
Mit der Kombination der Medikamente Venetoclax und 5-Azacitidin steht seit einigen Jahren eine neue, effektive und verträglichere Alternative zur Chemotherapie für die Behandlung der AML zur Verfügung. Doch bei einigen Patienten schlägt die Medikamentenkombination nicht an. Ärzte und Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum, vom Heidelberger Stammzellinstitut HI-STEM* und vom Universitätsklinikum Heidelberg haben nun einen Marker für das Therapieansprechen entwickelt: Nur, wenn die Leukämie-Stammzellen eine bestimmte Kombination von Zelltod-hemmenden Proteinen exprimieren, sprechen Patienten auf die neue Therapie an.
Agranuläre Myeloblasten in einem Knochenmarkausstrich eines Patienten mit AML-M1, die in Größe, Zytoplasmamenge und Grad der zytoplasmatischen Basophilie variieren.
© Wikipedia/The Armed Forces Institute of Pathology (AFIP)
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste und sehr aggressive Form von Blutkrebs bei Erwachsenen. Zur Behandlung der Erkrankung stand bis vor kurzem nur die Hochdosis-Chemotherapie zur Verfügung. Aber für etwa die Hälfte der Betroffenen, insbesondere für betagte oder gebrechliche Menschen, kommt diese belastende Behandlung nicht in Frage.
Seit einigen Jahren ist der Wirkstoff Venetoclax zugelassen. Das Überleben der AML-Zellen hängt von bestimmten Proteinen ab, die den programmierten Zelltod - Apoptose - unterdrücken. Venetoclax hemmt gezielt das anti-apoptotische Protein BCL-2, mit dem sich die Leukämiezellen vor dem Zelltod schützen, und hält damit die AML in Schach. Eine Kombination aus Venetoclax und dem epigenetisch wirkenden Medikament 5-Azacitidin (Ven/Aza) hat die Behandlung von Patienten, für die eine Hochdosis-Chemotherapie keine Option ist, deutlich verbessert – und ist vergleichsweise gut verträglich.
Daher wird derzeit geprüft, ob sich diese Wirkstoff-Kombination auch als so genannte Erstlinienbehandlung bei jüngeren oder körperlich fitten AML-Patienten eignet und ihnen damit eine Hochdosis-Chemotherapie erspart würde. Allerdings spricht nicht jeder AML-Patient auf die Wirkstoffkombination an. In manchen Fällen sind die Leukämiezellen von Anfang an resistent. „Bis jetzt gab es keine prädiktiven Marker, die ein Ansprechen auf Venetoclax sicher prognostizieren können", sagt Andreas Trumpp, Abteilungsleiter am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Direktor des Stammzellinstituts HI-STEM in Heidelberg.
Gemeinsam mit Kollegen vom Universitätsklinikum Heidelberg suchten Alexander Waclawiczek, Aino-Maija Leppä und Simon Renders im Trumpp-Team nun in Blut- und Knochenmarksproben von mit Ven/Aza behandelten AML-Patienten nach Merkmalen, die mit dem Ansprechen auf die Therapie korrelieren. Die Forscher erkannten, dass eine kleine Zellpopulation, die Merkmale von Leukämie-Stammzellen aufweisen, für das Therapieansprechen verantwortlich ist. Exprimieren diese Zellen eine bestimmte Kombination von Proteinen der BCL-2-Familie, so kann die Kombination Ven/Aza den programmierten Zelltod in den Leukämie-Stammzellen auslösen und so die AML aufhalten.
BCL-2, ein bekannter Hemmer der Apoptose, ist Mitglied einer Familie an Proteinen, die an der Regulation des programmierten Zelltods beteiligt sind. Das Heidelberger Forscherteam fand heraus, dass nicht allein die Menge von BCL-2 in den Leukämie-Stammzellen über das Ven/Aza-Ansprechen bestimmt, sondern dass es auf das Mengenverhältnis bestimmter Mitglieder der BCL-2 Familie ankommt. Daraus leiteten sie den sogenannten „MAC-Score" ab, („Mediators of Apoptosis Combinatorial-Score") der das Mengenverhältnis der Proteine BCL-2, BCL-xL und MCL-1 in den AML-Stammzellen ausdrückt und sich per Durchflusszytometrie bestimmen lässt. Je höher der Score ausfällt, desto länger hielt der Behandlungserfolg an.
„Wir können damit einen preisgünstigen Test zur Verfügung stellen, der bereits nach wenigen Stunden zuverlässig Auskunft gibt, ob eine AML auf Ven/Aza anspricht und damit die belastende Hochdosis-Chemotherapie vermieden werden kann", sagt Studienleiter Andreas Trumpp. Die Untersuchung kann in jedem gut ausgestatteten hämatologischen Labor durchgeführt werden, um für Leukämiepatienten die bestmögliche Behandlungsform zu bestimmen." Die Ergebnisse sollen zusammen mit Carsten Müller-Tidow an der Heidelberger Universitätsklinik V in prospektiven klinischen Studien weiter evaluiert werden, bevor der Test Eingang in die Routineversorgung von AML-Patienten finden kann.
Alexander Waclawiczek, Aino-Maija Leppä, Simon Renders, Karolin Stumpf, Cecilia Reyneri, Barbara Betz, Maike Janssen, Rabia Shahswar, Elisa Donato, Darja Karpova Vera Thiel, Julia M. Unglaub, Susanna Grabowski, Stefanie Gryzik, Lisa Vierbaum, Richard F. Schlenk, Christoph Röllig, Michael Hundemer, Caroline Pabst, Michael Heuser, Simon Raffel, Carsten Müller-Tidow, Tim Saue and Andreas Trumpp: Combinatorial BCL-2 family expression in Acute Myeloid Leukemia Stem Cells predicts clinical response to Azacitidine/Venetoclax
Cancer Discovery 2023, DOI: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0939
*Das Heidelberger Institut für Stammzelltechnologie und experimentelle Medizin (HI-STEM) gGmbH wurde 2008 als Public-Private-Partnership von DKFZ und Dietmar Hopp Stiftung gegründet.
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