Spezifischer Inhibitor ermöglicht Untersuchung eines rätselhaften Enzyms

Histon-Deacetylasen (HDAC) sind eine Familie von 18 Enzymen, die größtenteils in die Epigenetik der Zellen eingreifen und beeinflussen, welche Gene in einer Zelle abgelesen werden. HDAC-Enzyme spielen bei der Entstehung vieler Krankheiten eine Rolle, auch bei zahlreichen Krebserkrankungen. Bereits heute sind fünf Wirkstoffe, die auf HDAC-Enzyme abzielen, als Medikamente zugelassen.

Innerhalb der großen Gruppe der HDAC gilt HDAC10 als besonders rätselhafter Vertreter. Im Gegensatz zur Mehrheit seiner Familienmitglieder wirkt dieses Enzym nicht epigenetisch, wird aber mit wichtigen physiologischen Prozessen wie Autophagie, DNA-Reparatur, Angiogenese und Zellproliferation in Verbindung gebracht. Darüber hinaus berichten Studien, dass es an Entzündungskrankheiten und der Abstoßung von Transplantaten beteiligt ist.

Um die genaue Funktion von HDAC10 zu untersuchen, standen bislang allerdings nur Hemmstoffe zur Verfügung, die auch eine Reihe andere HDAC-Familienmitglieder blockieren, oder das Enzym wurde aufwändig genetisch ausgeschaltet. Einem Team um Aubry Miller vom Deutschen Krebsforschungszentrum ist nun erstmals die Entwicklung eines spezifischen HDAC10-Inhibitors gelungen.

HDAC10 entfernt Acetylgruppen von so genannten Polyaminen, einer Klasse von biologischen Verbindungen, die in der Zelle vielfältige Aufgaben übernehmen. Dabei zeigt das Enzym eine starke Vorliebe für bestimmte Vertreter dieser Substanzklasse. Ausgehend von dieser Spezifität gelang es dem DKFZ-Team, auf der Basis eines bereits bekannten Medikaments, das nicht selektiv HDAC-Enzyme blockiert, einen hochspezifischen HDAC10-Inhibitor zu synthetisieren.

Der DKFZ-748 genannte Wirkstoff ist kaum toxisch für Zellen und daher gut geeignet, um die Funktion von HDAC10 sowie auch die seiner Substrate, der Polyamine, zu untersuchen. Das Forscherteam konnte zeigen, dass Behandlung von Zellen mit DKFZ-748 die Funktionen von HDAC10 komplett unterdrückt.

An Tumorzellen (HeLa) wiesen die Forscher in Zellkultur nach, dass Hemmung von HDAC10 durch DKFZ-748 das Wachstum von Krebszellen drosselte, wenn nicht ausreichend Polyamine zur Verfügung standen. „Das ist ein Hinweis darauf, dass HDAC10 normalerweise Acetylgruppen von den Polyaminen entfernt, die wir mit der Nahrung zu uns nehmen. Durch die Entfernung der Acetylgruppe werden die Polyamine für Tumorzellen nutzbar, die für ihr Wachstum auf diese Verbindungen angewiesen sind", erläutert Raphael Steimbach, Erstautor der Studie, eine neuentdeckte Funktion von HDAC10.

„HDAC10 scheint den Krebszellen offenbar alternative Quellen für Polyamine zu erschließen", sagt Studienleiter Aubry Miller. „Eine HDAC10-Hemmung könnte daher möglicherweise die Wirkung von Polyamin-blockierenden Krebstherapeutika unterstützen, die derzeit in klinischen Studien erprobt werden."

Raphael R. Steimbach, Corey J. Herbst-Gervasoni, Severin Lechner, Tracy Murray Stewart, Glynis Klinke, Johannes Ridinger, Magalie Géraldy, Gergely Tihanyi, Jackson R. Foley, Ulrike Uhrig, Bernhard Kuster, Gernot Poschet, Robert A. Casero Jr., Guillaume Médard, Ina Oehme, David W. Christianson, Nikolas Gunkel, Aubry K. Miller: Aza-SAHA Derivatives are Selective Histone Deacetylase 10 Chemical Probes That Inhibit Polyamine Deacetylation and Phenocopy HDAC10 Knockout.
Journal of the American Chemical Society 2022, DOI 10.1021/jacs.2c05030