Warum die Impfung gegen Malaria schnell ihre Schutzwirkung verliert
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) untersuchten die menschliche Immunantwort nach Immunisierung mit dem Malariaerreger Plasmodium falciparum. Ihr Ziel war herauszufinden, gegen welche Proteinbestandteile sich die so induzierten T-Helfer-Zellen richten. Zur Überraschung der Forscher reagierten die T-Helfer-Zellen ausschließlich auf die Proteinsequenz des Impfstamms und wiesen kaum Kreuzreaktivität mit den natürlich vorkommenden Erregervarianten auf. Das könnte erklären, warum natürliche Infektionen, denen Menschen in endemischen Gebieten ständig ausgesetzt sind, kaum Schutz vor neuen Erkrankungen mit anderen Stämmen bieten, und warum die Wirkung der bisher verfügbaren Impfung nur kurz anhält.
Diese elektronenmikroskopische Aufnahme zeigt einen Sporozoiten von Plasmodium bergei, der durch das Zytoplasma von Mitteldarmepithelien einer Anopheles-Mücke wandert.
© Ute Frevert/Margaret Shear/Wikipedia
Trotz eindrucksvoller Erfolge bei der Eindämmung der Malaria sterben laut Weltgesundheitsorganisation weltweit immer noch jährlich über 600.000 Menschen an der Tropenkrankheit. Die allermeisten der tödlich verlaufenden Fälle von Malaria werden durch den Erreger Plasmodium falciparum verursacht. Bislang gibt es gegen diesen Einzeller nur einen einzigen zugelassenen Impfstoff, dessen ohnehin eher geringe Wirksamkeit nicht lange anhält.
Der Impfstoff richtet sich gegen CSP, das mengenmäßig dominante Protein auf der Oberfläche der "Sporozoiten". So wird das Stadium des Malariaerregers bezeichnet, das nach dem Stich der übertragenden Mücke ins menschliche Blut gelangt. "Um den Impfstoff zu verbessern, müssen wir verstehen, welche schützenden Antikörper durch die Vakzine induziert werden. Doch die Produktion solcher Antikörper hängt im hohen Maße von der Hilfe durch die so genannten follikulären T-Helfer-Zellen ab", sagt Hedda Wardemann vom Deutschen Krebsforschungszentrum. "Sie sorgen dafür, dass sich B-Zellen in antikörperproduzierende Plasmazellen und Gedächtnis-B-Zellen umformen."
Um die T-Helfer-Zell-Antwort gegen CSP detailliert zu untersuchen, hat das Team um die DKFZ-Immunologin Wardemann das Blut von Freiwilligen untersucht, die mit abgetöteten P. falciparum-Sporozoiten des Impfstamms infiziert wurden. Die Freiwilligen waren europäischer Abstammung und hatten zuvor keinen Kontakt zu Malariaerregern. Die Forscher analysierten die induzierten Plasmodium-spezifischen follikulären T-Helfer-Zellen auf Einzelzellebene. Insbesondere konzentrierten sie sich mit ihrer Untersuchung auf die Frage, welche Sequenzen des CSP von den Rezeptoren der T-Helferzellen erkannt werden.
Die Analysen ergaben, dass sich die T-Zell-Rezeptoren hauptsächlich gegen die Proteinbausteine 311 bis 333 des CSP richteten. Doch eine weitere Beobachtung verblüffte die Forscher: Zwischen den einzelnen T-Zell-Klonen gab es so gut wie keine Kreuzreaktivität. "Die Rezeptoren binden hoch spezifisch nur die CSP-Epitope des verwendeten Impfstamms. Selbst Abweichungen von nur einem einzigen Aminosäurebaustein wurden teilweise nicht toleriert", erklärt Wardemann.
Die Immunologin weist darauf hin, dass in der natürlichen Population von P. falciparum in diesem Bereich des CSP in hohem Maße Sequenzpolymorphismen auftreten. "Die Spezifität der T-Zell Klone verhindert, dass die stetig wiederkehrenden natürlichen Infektionen mit dem Erreger als natürlicher 'Booster' wirken können. Das könnte eventuell auch erklären, warum die Schutzwirkung der Malariaimpfung so schnell nachlässt", so Wardemann. Die Forscherin empfiehlt, bei der Weiterentwicklung des Impfstoffs zu testen, ob die Induktion eines breiteren Spektrums an T-Helfer-Zellen einen länger anhaltenden Immunschutz generieren könnte.
Ilka Wahl, Anna S Obraztsova, Julia Puchan, Rebecca Hundsdorfer, Sumana Chakravarty, B Kim Lee Sim, Stephen L Hoffman, Peter G Kremsner, Benjamin Mordmüller, Hedda Wardemann: Clonal evolution and TCR specificity of the human T FH cell response to Plasmodium falciparum CSP
Science Immunology 2022, DOI: 10.1126/sciimmunol.abm9644
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