Modularer Genverstärker fördert Leukämien und steuert Wirksamkeit von Chemotherapie
Im Knochenmark entstehen täglich Milliarden neuer Blutzellen. Dabei spielt die Aktivität des als Krebsauslöser bekannten Myc-Gens eine wichtige Rolle. Wie hoch diese ist, bestimmt ein weit entfernter Erbgutabschnitt, der eine außergewöhnliche Dichte an genetischen Verstärkerelementen trägt. In bestimmten Blutkrebszellen ist er verändert oder vervielfältigt und beschleunigt dadurch das Krebswachstum und beeinflusst das Ansprechen gegenüber Chemotherapie. Das Verstärker-Konglomerat könnte sich als neues Angriffsziel zur Behandlung von Blutkrebs eignen. Das berichten Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem Heidelberg Stammzellinstitut HI-STEM in Kooperation mit dem European Molecular Biology Laboratory (EMBL) und mit kanadischen Kollegen in der Zeitschrift Nature.
© Bahr/DKFZ
Jede Zelle unseres Körpers verfügt über eine identische genetische Ausstattung, die sie aber unterschiedlich nutzt. Bestimmte Proteine, Transkriptionsfaktoren genannt, aktivieren oder unterdrücken einzelne Gene. „Dadurch ermöglichen sie, dass sich ganz unterschiedliche Zelltypen bilden, beispielsweise Immunzellen oder Blutzellen, obwohl das Erbmaterial aller Zellen gleich ist", sagt Andreas Trumpp vom DKFZ und vom Heidelberger Stammzellinstitut HI-STEM*.
Myc ist als klassisches Krebsprotein bekannt. Als Transkriptionsfaktor ist es einerseits für die normale Blutbildung aus Stammzellen notwendig, kann andererseits aber in erhöhter Konzentration zu Krebs führen. Allerdings war bisher weitgehend unbekannt, wie die Menge an Myc in jedem Zelltyp präzise kontrolliert wird. Das Team um Andreas Trumpp hat jetzt gemeinsam mit Kollegen vom EMBL einen Genbereich entdeckt, der die Aktivität des Myc-Gens in den verschiedenen Zelltypen des Blutes reguliert.
Das Forscherteam fand, dass ein Konglomerat von Genverstärkern, so genannten Enhancern, namens BENC für die Feinsteuerung von Myc verantwortlich ist. BENC befindet sich in einem Bereich des Chromosoms, der sehr weit vom regulierten Myc-Gen entfernt liegt. Die Zusammenarbeit funktioniert, weil das Chromosom eine Art Schleife ausbildet und dadurch Enhancer und Myc-Gen in unmittelbare Nachbarschaft bringt.
Der Aufbau von BENC ist komplex. Das Konglomerat besteht aus neun einzelnen Verstärker-Modulen, die wie Perlen an einer Kette hintereinander angeordnet sind. Diese Module, an die wiederum je nach Zelltyp andere Transkriptionsfaktoren binden, wirken in den zahlreichen Zellen des Blutsystems unterschiedlich zusammen. Jede Zelle produziert dank dieses fein austarierten Zusammenspiels genau so viel Myc, wie sie für ihre optimale Entwicklung braucht. BENC reguliert die unterschiedlichen Mengen an Myc, die zum Beispiel in Blutstammzellen oder in ausgereiften B-Lymphozyten benötigt werden.
Nach dieser Entdeckung wollten die Forscher wissen, ob BENC auch eine Rolle in Leukämiezellen spielt. Bei leukämiekranken Mäusen konnten sie zeigen, dass der Krebs verschwand, wenn sie BENC ausschalteten. Damit haben die Erstautoren der Studie, Carsten Bahr und Lisa von Paleske, die grundlegende Bedeutung des Enhancer-Konglomerats für den Blutkrebs bewiesen. In Krebszellen einiger Patienten mit einer akuten myeloischen Leukämie (AML) war BENC vervielfältigt und lag in mehreren Kopien vor. Bei anderen AML-Patienten war dagegen nur ein einzelnes Enhancer-Modul in AML-Stammzellen besonders stark aktiviert. Beides steigert die Myc-Menge in der Zelle und beeinflusst das Ansprechen auf die Chemotherapie und die Prognose.
„Aus unseren Ergebnissen ergibt sich die Möglichkeit, AML-Stammzellen im Blut von Leukämiepatienten besser beurteilen zu können", erklärt Trumpp. „Da die Aktivität von Enhancern bereits therapeutisch beeinflussbar ist, könnte BENC eines Tages sogar ein Ziel für neuartige Therapien gegen diese Form von Blutkrebs darstellen."
Carsten Bahr*, Lisa von Paleske, Veli V. Uslu, Silvia Remeseiro, Naoya Takayama, Stanley W. Ng, Alex Musiron, Katja Langenfeld, Massimo Petretich, Roberta Scognamiglio, Petra Zeisberger, Amelie Benk, Ido Amit, Peter W. Zandstra, Mathieu Lupien, John E. Dick, Andreas Trumpp und François Spitz: A cluster of distal Myc enhancers regulates normal and leukaemic haematopoietic stem cell hierarchies. Nature 2017. DOI: 10.1038/nature25193
*Das Heidelberger Stammzellinstitut HI-STEM gGmbH ist eine Partnerschaft des DKFZ und der Dietmar Hopp Stiftung.
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