Blockade von Hirntumor-Stammzellen verlängert Überleben von Mäusen

Krebsforscher gehen heute davon aus, dass zahlreiche Krebsarten ihren Ursprung in entarteten Stammzellen haben. Eine Theorie von großer Tragweite, denn Krebstherapien können nur dann nachhaltig wirken, wenn sie auch die „Keimzellen“ der Erkrankung vernichten. Bei vielen Krebsarten ist jedoch noch nicht geklärt, welche typischen Marker die Tumorstammzellen kennzeichnen. „Um Krebs-Stammzellen gezielt zu attackieren, müssen wir als erstes genau wissen, gegen welche molekulare Struktur sich die Therapie richten muss“, sagt Dr. Haikun Liu aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und fügt hinzu: „Bislang gab es jedoch noch keine überzeugenden Belege dafür, dass man das Krebswachstum tatsächlich aufhalten kann, indem man die Tumorstammzellen ausschaltet..“

Diesen Nachweis konnten die Stammzell-Experten aus dem DKFZ nun erstmals erbringen: Bei Mäusen identifizierten sie das Protein Tlx als Schlüsselmolekül der Hirntumor-Stammzellen. Schalteten sie Tlx aus, verloren die Krebsstammzellen ihre Fähigkeit zur Selbsterneuerung und die krebskranken Tiere überlebten länger.

Tlx ist ein so genannter Kernrezeptor, der viele Gene aktivieren kann. In vorangegangenen Arbeiten hatte Haikun Liu bereits herausgefunden, dass Tlx wichtig für die Funktion normaler Nerven-Stammzellen ist. Zuviel Tlx regt bei Mäusen die Bildung bösartiger Hirntumoren aus Nerven-Stammzellen an.

Die Hirntumoren, die Liu und sein Team an Mäusen untersuchten, ähnelten aggressiven Glioblastomen des Menschen. Mit einer fluoreszierenden Substanz brachten die Forscher in den Tumoren genau die Zellen zum leuchten, die Tlx produzierten. Sie machten nur einen kleinen Teil der gesamten Tumorzellen aus. Die Tlx-produzierenden Zellen teilten sich langsam und wuchsen in der Kulturschale zu kugeligen Gebilden heran, so genannten Sphäroiden. Dies gilt als typisches Kennzeichen für Stammzellen. Mithilfe des Leuchtmarkers entdeckten die Forscher, dass Tlx-positive Zellen sowohl sich selbst erneuern können als auch Tlx-negative Nachkommenschaft hervorbringen – und damit der klassischen Definition einer Stammzelle entsprechen.

Schalteten die Forscher selektiv in Tumorstammzellen die Tlx-Produktion aus, so überlebten die krebskranken Tiere länger. Die Tumorstammzellen werden nach Tlx-Blockade wieder Richtung „Normalität“ programmiert“, erklärt Haikun Liu.

Dass diese Ergebnisse nicht nur für Mäuse relevant sind, zeigte den Forschern zunächst ein Blick in die wissenschaftliche Literatur: Sie entdeckten in den Sammlungen von Genomdaten des amerikanischen TCGA-Konsortiums, dass bei Hirntumor-Patienten eine hohe Aktivität des Tlx-Gens mit einer besonders ungünstigen Prognose einherging.

Lius Team schaltete Tlx in verschiedenen menschlichen Glioblastom-Stammzelllinien in der Kulturschale aus. Die Zellen konnten daraufhin keine Sphäroide mehr bilden und ließen sich nicht mehr in Serie von Tier zu Tier übertragen – die beiden klassischen Nachweise von Stammzell-Eigenschaften funktionierten nicht mehr.

„Wir haben gezeigt, dass Wachstum und Überleben der Hirntumoren von den Tumorstammzellen abhängt. Mit Tlx haben wir eine Zielstruktur identifiziert, über die wir diese Stammzellen treffen können. Und wir wissen nun, dass auch bei Glioblastomen des Menschen die Stammzell-Eigenschaften von Tlx abhängig sind. Da die Blockade von Tlx bei Mäusen lebensverlängernd wirkt, gehen wir davon aus, dass sich so auch das Wachstum von aggressiven Hirntumoren bei Menschen eindämmen lässt“, fasst Haikun Liu die Bedeutung seiner Ergebnisse zusammen.

Weitere Eigenschaften von Tlx machen das Molekül in den Augen der Wissenschaftler zu einer vielversprechenden Zielstruktur für neue Therapieansätze: Das Protein kommt nur auf Zellen des zentralen Nervensystems vor, so dass keine schwerwiegenden Nebenwirkungen zu erwarten sind. Außerdem lassen sich Kernrezeptoren gut durch zielgerichtete Wirkstoffe blockieren, wie bereits an anderen Vertretern dieser Molekülgruppe gezeigt worden ist.

Zhe Zhu, Muhammad Amir Khan, Markus Weiler, Jonas Blaes, Leonie Jestaedt, Madeleine Geibert, Peng Zou, Jan Gronych, Olga Bernhardt, Andrey Korshunov, Verena Bugner, Peter Lichter, Bernhard Radlwimmer, Sabine Heiland, Martin Bendszus, Wolfgang Wick, Hai-Kun Liu: Targeting Self-renewal in High-Grade Brain Tumors Leads to Loss of Brain Tumor Stem Cells and Prolonged Survival. Cell Stem Cell, 2014, DOI: 10.1016/j.stem.2014.04.007