Verdacht bestätigt: Hirntumoren bei Kindern haben gemeinsame Ursache

Hirntumoren sind Hauptursache der Krebssterblichkeit im Kindesalter. Selbst wenn eine Heilung erreicht wird, leiden die Kinder unter der belastenden Behandlung, die das heranwachsende Gehirn beeinträchtigen kann. Um neue Zielstrukturen für schonendere Behandlungen zu entdecken, setzen Krebsforscher auf die systematische Analyse aller Erbgutveränderungen der Tumoren. Mit diesem Ziel trat 2010 der Forschungsverbund PedBrain-Tumor an. Unter der Federführung von Prof. Stefan Pfister aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum veröffentlichten die PedBrain-Forscher nun die Auswertung der ersten 96 Erbgut-Analysen von pilozystischen Astrozytomen.

Pilozytische Astrozytome sind die häufigsten Hirntumoren des Kindesalters. Diese Tumoren wachsen in der Regel sehr langsam. Oft sind sie aber chirurgisch schlecht zugänglich, so dass sie nicht vollständig entfernt werden können und daher wiederkehren. Die Erkrankung wird dadurch chronisch, die betroffenen Kinder sind oftmals schwer beeinträchtigt.

Bereits in ihren vorangegangenen Arbeiten hatten die Wissenschaftler um Professor Dr. Stefan Pfister und Dr. David Jones bei einem sehr großen Anteil der pilozytischen Astrozytome charakteristische Genveränderungen entdeckt. Sie betrafen alle einen wichtigen Signalweg der Zellen, die so genannte MAPK-Signalkaskade. Die Abkürzung steht für „Mitogen-aktivierte Protein-Kinase“. Dieser Signalweg umfasst in Serie hintereinander geschaltete Übertragungen von Phosphatgruppen vom einen Protein zum nächsten – die universelle Art der Zellen, Botschaften an den Zellkern zu übermitteln. Die MAPK-Signale regulieren zahlreiche grundlegende biologische Prozesse wie die Embryonalentwicklung oder die Differenzierung, das Wachstum und den Tod von Zellen.

„Wir hatte bereits vor einigen Jahren die Hypothese aufgestellt, dass pilozytische Astrozytome grundsätzlich aufgrund einer fehlerhaft aktivierten MAPK-Signalgebung entstehen“, sagt David Jones, der Erstautor der Arbeit. „Bei etwa einem Fünftel der Fälle hatten wir zunächst aber keine solchen Mutationen gefunden. Bei der Gesamtanalyse der Genome von 96 Tumoren sind wir jetzt bei drei weiteren am MAPK-Signalweg beteiligten Genen auf aktivierende Defekte gestoßen, die bisher beim Astrozytom noch nicht beschrieben worden waren.“

„Wir finden in den Tumoren neben den MAPK-Mutationen keine weiteren gehäuft auftretenden Erbgutveränderungen, die das Krebswachstum antreiben könnten. Das ist ein besonders sicheres Indiz dafür, dass überaktive MAPK-Signale notwendig dafür sind, dass ein pilozytisches Astrozytom entsteht“, sagt Studienleiter Stefan Pfister, der zusätzlich zu seiner Forschung als Kinderarzt im Universitätsklinikum Heidelberg arbeitet. Die Erkrankung ist daher ein Prototyp der wenigen Krebsarten, denen Störungen eines einzelnen biologischen Signalprozesses zugrunde liegen.

Insgesamt enthält das Erbgut der pilozytischen Astrozytome weitaus weniger Veränderungen als etwa das der Medulloblastome, einem weitaus bösartigeren kindlichen Hirntumor. Der Befund steht im Einklang mit dem weniger Aggressiven Wachstum der Astrozytome. Die Anzahl der genetischen Veränderungen stieg mit dem Alter der Betroffenen.

Etwa die Hälfte der pilozytischen Astrozytome entstehen im Kleinhirn, die übrigen 50 Prozent in verschiedenen anderen Hirnregionen. Die Kleinhirn-Astrozytome sind genetisch sogar noch deutlich homogener als die anderen Erkrankungen: In 48 der 49 untersuchten Fälle stießen die Forscher hier auf Fusionen zwischen dem BRAF-Gen, einer zentralen Komponente des MAPK-Signalwegs, und wechselnden Fusionspartnern.

„Die wichtigste Schlussfolgerung aus unseren Ergebnissen ist“, so der Studienleiter Stefan Pfister, „dass potentiell für alle pilozytischen Astrozytome zielgerichtete Wirkstoffe zur Verfügung stehen, die eine überaktive MAPK-Signalkaskade an verschiedenen Stellen der Kaskade blockieren können. Damit können wir hoffentlich zukünftig auch den Kindern helfen, deren Tumoren operativ schwer zugänglich sind.“

Internationale Zusammenarbeit bei der Analyse des Tumorerbguts

Das Internationale Krebsgenom-Konsortium (ICGC), ein Verbund von Wissenschaftlern aus inzwischen 15 Ländern, hat zum Ziel, die charakteristischen Genom- und Epigenom-Veränderungen bei allen wichtigen Krebserkrankungen zu erfassen. Deutschland beteiligt sich mit „PedBrain-Tumor“, einem Projekt zur Analyse von kindlichen Hirntumoren (Medulloblastome, an denen in Deutschland etwa hundert Kinder jährlich erkranken, sowie pilozytische Astrozytome, die jedes Jahr bei etwa 200 Kindern diagnostiziert werden). Im Rahmen von PedBrain-Tumor sollen von beiden Erkrankungen jeweils 300 Tumorproben analysiert werden. Dazu kommt die gleiche Anzahl von gesunden Proben derselben Patienten, um Veränderungen als krebsspezifisch erkennen zu können.

Im PedBrain-Tumor-Verbund forschen Wissenschaftler aus sieben Institutionen unter der Federführung von Peter Lichter (DKFZ). In Heidelberg sind neben dem Deutschen Krebsforschungszentrum das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), die Universität, das Universitätsklinikum sowie das European Molecular Biology Laboratory (EMBL) beteiligt. Außerdem übernehmen Wissenschaftler vom Universitätsklinikum Düsseldorf und vom Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik in Berlin Aufgaben im Verbundprojekt.

Die Deutsche Krebshilfe unterstützte PedBrain-Tumor mit 8 Millionen Euro, das Bundesministerium für Bildung und Forschung fördert das Projekt mit weiteren 7 Millionen Euro.

David T.W. Jones. Barbara Hutter, Natalie Jäger, Andrey Korshunov, Marcel Kool, Hans-Jörg Warnatz, Thomas Zichner, Sally R. Lambert, Marina Ryzhova, Dong Anh Khuong Quang, Adam M. Fontebasso, Adrian M. Stütz, Sonja Hutter, Marc Zuckermann, Dominik Sturm, Jan Gronych, Bärbel Lasitschka, Sabine Schmidt, Huriye Şeker-Ci1, Hendrik Witt, Marc Sultan, Meryem Ralser, Paul A. Northcott, Volker Hovestadt, Sebastian Bender, Elke Pfaff, Sebastian Stark, Damien Faury, Jeremy Schwartzentruber, Jacek Majewski, Ursula D. Weber, Marc Zapatka, Benjamin Raeder, Matthias Schlesner, Catherine L. Worth, Cynthia C. Bartholomae, Christof von Kalle, Charles D. Imbusch, Sylwester Radomski, Chris Lawerenz, Peter van Sluis, Jan Koster, Richard Volckmann, Rogier Versteeg, Hans Lehrach, Camelia Monoranu, Beate Winkler, Andreas Unterberg, Christel Herold-Mende, Till Milde, Andreas E. Kulozik, Martin Ebinger, Martin U. Schuhmann, Yoon-Jae Cho, Scott L. Pomeroy, Andreas von Deimling, Olaf Witt, Michael D. Taylor, Stephan Wolf, Matthias A. Karajannis, Charles G. Eberhart, Wolfram Scheurlen, Martin Hasselblatt, Keith L. Ligon, Mark W. Kieran, Jan O. Korbel, Marie-Laure Yaspo, Benedikt Brors, Jörg Felsberg, Guido Reifenberger, V. Peter Collins, Nada Jabado, Roland Eils, Peter Lichter und Stefan M. Pfister on behalf of the ICGC PedBrain Tumor Project: Recurrent alterations in FGFR1 and NTRK2 represent novel therapeutic targets in childhood astrocytoma.
Nature Genetics (2013) DOI:10.1038/ng.2682