Antikörper mit eingebautem Virusprotein soll Krebstherapie verbessern

Als Non Hodgkin-Lymphome bezeichnen Mediziner über 20 verschiedene Krebserkrankungen des Lymphsystems. Meistens gehen diese Erkrankungen von entarteten B-Lymphozyten aus. „Die Heilungsrate bei Lymphomen liegt heute bei etwa 70 Prozent. Aber insbesondere bei Rückfällen fehlen Therapien, mit denen wir den Patienten wirklich helfen können“, erklärt Prof. Henri-Jacques Delecluse vom Deutschen Krebsforschungszentrum. „Wir suchen daher nach neuen Wegen, das körpereigene Abwehrsystem beim Kampf gegen die Lymphomzellen zu unterstützen.“

Der Wissenschaftler suchte mit seiner Arbeitsgruppe sowie mit Josef Mautner und Regina Feederle aus dem Helmholtz-Zentrum München nach Möglichkeiten, die Lymphomzellen besonders zu markieren und dadurch für das Immunsystem sichtbarer zu machen. Dabei setzten die Forscher Antikörper ein, die ein Stück Virusprotein als eingebautes Erkennungszeichen tragen.

Die Bindungsstellen der Antikörper waren gegen spezifische Oberflächenmoleküle der Lymphomzellen gerichtet. An das „hintere“ Ende des Antikörperproteins hatten die Forscher mit gentechnischen Methoden Proteinbruchstücke des Epstein-Barr-Virus (EBV) eingebaut. Dieser Erreger ist in der Bevölkerung weit verbreitet, so dass viele Menschen bereits Gedächtnis-T-Zellen haben, die bei einem erneuten Kontakt mit dem gleichen Erreger schnell eine schlagkräftige Abwehrreaktion aufbauen können.

Mit ihren Bindungsstellen docken die Antikörper an die entarteten B-Zellen an und werden anschließend ins Zellinnere aufgenommen, quasi verschluckt. Dort wird das Antikörperprotein zerlegt und die einzelnen Bruchstücke von speziellen Molekülen auf der Oberfläche der Krebszellen präsentiert. So gelangt auch das Virusprotein auf die Zelloberfläche und täuscht dem Immunsystem eine EBV-Infektion vor.

Eine Virusinfektion ist ein Alarmzeichen, das T-Zellen nicht ignorieren können. In der Kulturschale töteten sie die vermeintlich infizierten Lymphomzellen erfolgreich ab. Entnahmen die Forscher Blutzellen von Personen, die bereits eine Epstein-Barr-Virus-Infektion hinter sich hatten, so ließen sich mit den Antigen-beladenen Antikörpern erfolgreich Gedächtnis-T-Zellen aktivieren. „Das ist ein sicheres Anzeichen dafür, dass unsere Antigen-beladenen Antikörper auch im lebenden Organismus eine Immunabwehr gegen die Lymphomzellen auslösen können“, erläutert Henri-Jacques Delecluse.

Abhängig von ihrer genetischen Ausstattung präsentieren die Zellen verschiedener Menschen unterschiedliche Abschnitte der EBV-Proteine auf ihrer Oberfläche. Um das Immunsystem möglichst vieler Menschen aktivieren zu können, bauten Delecluse und Kollegen auch größere Stücke der EBV-Proteine in ihre Antikörper ein. Daraus können die Zellen, je nach ihrer genetischen Ausstattung, verschiedene kleine Proteinabschnitte ausschneiden und auf ihrer Oberfläche präsentieren.

„Eine Schwachstelle von Krebstherapien mit Antikörpern ist, dass die Tumorzellen das Oberflächenmolekül, gegen das sich der Antikörper richtet, von ihrer Oberfläche verschwinden lassen. Um dieser Situation vorzubeugen, haben wir mit einer Mischung aus Antikörpern gearbeitet, die sich gegen vier verschiedene Oberflächenmoleküle der B-Zellen richten“, erläutert Delecluse die Vorteile seines Therapieansatzes.

Antigen-beladenen Antikörper waren zunächst als Impfstoff entwickelt worden, um Menschen damit gegen Krankheitserreger zu immunisieren. „Wir haben hier zum ersten Mal gezeigt, dass sie auch ein geeignetes Werkzeug für die Krebstherapie sein können, nicht nur gegen B-Zell-Lymphome, sondern vermutlich auch gegen andere Krebsarten.“

Xiaojun Yu, Marta Ilecka, Emmalene J. Bartlett, Viktor Schneidt, Rauf Bhat, Josef Mautner, Regina Feederle and Henri-Jacques Delecluse: Antigen-armed antibodies targeting B lymphoma cells effectively activate antigen-specific CD4+ T cells. Blood 2015, DOI: 10.1182/blood-2014-07-591412