RASCAL

Koordinatoren:
• Tianzuo Zhan, II. Med. Klinik/ Translationale Gastrointestinale Onkologie, UMM
• Johannes Betge, DKFZ-Hector Nachwuchs-KKE Translationale Gastrointestinale Onkologie und Präklinische Modelle

Rektumkarzinome werden am häufigsten in einem lokal fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. In diesen Fällen erfolgt die Behandlung in der Regel mit einer Kombination aus Bestrahlung, Chemotherapie und chirurgischer Resektion. Ein vollständiges Ansprechen nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie ist mit einem verbesserten klinischen Ergebnis verbunden und kann sogar den Verzicht auf eine anschließende Operation ermöglichen. Aktuelle Studien zielen daher darauf ab, die Ansprechraten mit intensivierten neoadjuvanten Konzepten zu verbessern. Sie konzentrieren sich aber hauptsächlich auf toxische Chemotherapie-Schemata einschließlich Oxaliplatin. Neue Konzepte der Präzisionsmedizin, die auf präklinischen Modellen basieren, fehlen.
Eine Plattform und Biobank für Rektumkarzinom-Organoide haben wir bereits etabliert. Diese Modelle bilden wesentliche Aspekte der Reaktion von Rektumkarzinomen auf Bestrahlung und Radiochemotherapie ab. Die Plattform wurde genutzt, um Screens von insgesamt 1596 Wirkstoff-Bestrahlungskombination durchzuführen. Mehrere Zielmoleküle wurden identifiziert, die die Radiosensitivität erhöhen, darunter PARP oder Apoptose-Signalwege, während die Medikamente mit den stärksten synergistischen Effekten Inhibitoren des MAPK/RAS-Signalwegs waren. Vorläufige mechanistische Studien ergaben, dass die Bestrahlung die RAS-Signalübertragung in Darmkrebszelllinien aktivieren kann und MEK-Inhibitoren diese Reaktion unterbrechen. Darüber hinaus könnte die Hemmung des MAPK-Signalwegs bestimmte Knoten der zellulären DNA-Reparaturreaktion unterdrücken, die durch Bestrahlung aktiviert werden.
Auf der Grundlage dieser Vorarbeiten soll (I) die Regulierung von DNA-Reparaturgenen durch MEK-Inhibition charakterisiert und (II) der genetische Kontext der Radiosensitivität gegenüber MAPK-Signalweg-Inhibition entschlüsselt werden. Darüber hinaus sollen (III) synergistische Wirkstoffkombinationen identifiziert werden, welche die durch die Hemmung des MAPK-Wegs induzierte Radiosensitivität weiter erhöhen. Die Erkenntnisse aus diesem Projekt sollen den Weg für eine Phase-I-Studie zur Bestrahlung und MEK-Inhibitor Kombinationstherapie bei Patient:innen mit Rektumkarzinom ebnen.