Wirkstoffforschung

  • Zell- und Tumorbiologie
Dr. Aubry Miller

Dr. Aubry Miller

Group Leader

Dr. Peter Nikolas Gunkel

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Group Leader

Die Übertragung neuer Erkenntnisse aus der Krebsforschung in neuartige Therapeutika ist ein grundlegender Schritt auf dem Weg zu einem Leben ohne Krebs. Die Arbeitsgruppe Wirkstoffforschung macht den ersten Schritt auf diesem Weg: die Entdeckung und Entwicklung kleinmolekularer Substanzen, die präzise darauf abgestimmt sind, spezifische onkogene Proteine zu hemmen und individuelle Kennzeichen von Krebs gezielt zu adressieren.

Unsere Forschung

Wir nutzen und teilen maßgeschneiderte kleinmolekulare Sonden als Forschungswerkzeuge, um unbeantwortete biologische Fragen zu adressieren (z. B. DKFZ-748). Darüber hinaus entwickeln wir unsere Inhibitoren zu Leitstrukturen für nachfolgende Arzneimittelentwicklungsprojekte weiter (z. B. DKFZ-682). Die Forschung in unserer Gruppe umfasst die Identifikation und Validierung von Zielstrukturen, die Entwicklung von Assays für Screening-Kampagnen, die chemische Synthese zur Optimierung von Trefferstrukturen und Sonden sowie die Etablierung zellbasierter Assays zur Bewertung der Wirksamkeit und Wirkmechanismen unserer Inhibitoren.

Das ideale Ergebnis unserer Projekte ist ein Wirksamkeitsnachweis in Tiermodellen, der die Grundlage für Entwicklungsinitiativen bildet, die durch öffentliche und private Fördermittel unterstützt werden. Mit umfassender Expertise in den strategischen und technischen Aspekten der Arzneimittelforschung ist unser Team zielklassenagnostisch und arbeitet regelmäßig mit DKFZ-Kollegen zusammen, die ihre Forschungsergebnisse in kleinmolekulare Inhibitoren oder Therapeutika übersetzen möchten.

Projekte

Ein wichtiger Grund für den begrenzten Erfolg echter Redox-targeting Medikamente in der Klinik ist das Fehlen eines Biomarker-Konzepts, das dabei hilft, jene Krebspatienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten auf ROS-induzierende Medikamente ansprechen. Mithilfe von Proteomik-, Transkriptomik- und Medikamentensensitivitätsdaten aus einer großen Panel-Analyse von Adenokarzinom-Zelllinien des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses identifizierten wir eine Gruppe von 15 Biomarkern, die die Wirksamkeit von Medikamenten – sowohl unserer TXNRD1-Inhibitoren als auch verwandter Wirkstoffe wie Ferroptose-Induktoren – präzise vorhersagen [Samarin et al. 2023]. Diese Gruppe, die wir als Anti-Oxidant Capacity Biomarkers (ACBs) bezeichnen, umfasst zentrale Signalwege der Redoxregulation und des Schutzes vor oxidativem Stress und ist in empfindlichen Zellen stark reprimiert. Entgegen der Erwartungen ist die konstitutiv niedrige ACB-Expression nicht mit erhöhten basalen Spiegeln reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) verbunden, sondern mit einem hohen Gehalt an Stickstoffmonoxid, das notwendig ist, um hohe Replikationsraten aufrechtzuerhalten. ACBs sind nur bei einer kleinen Untergruppe von Patienten in den meisten Krebsarten günstig exprimiert, mit dem höchsten Anteil bei Leukämien und kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC). In resistenten Zellen sind ACBs aufgrund von Mutationen im negativen Regulator von NRF2, KEAP1, stark exprimiert. Überraschenderweise führte die pharmakologische Hemmung von KEAP1 weder zu einer erhöhten Resistenz von Krebszellen gegenüber Chemotherapeutika noch gegenüber Ferroptose- oder Redox-targeting Medikamenten. Im Gegensatz dazu reagieren Zellen aus normalem Gewebe auf eine pharmakologische NRF2-Induktion mit einer Hochregulierung von ROS-abbauenden Enzymen und überstehen medikamenteninduzierte Apoptose länger. Diese Beobachtung spiegelt sich vollständig in Mausmodellen für therapiebedingte Organschäden wider, die zeigen, dass die pharmakologische Induktion von NRF2 dosislimitierende Nebenwirkungen abschwächt. Derzeit untersuchen wir, ob die differenzielle Regulation von ACBs in Tumorgewebe im Vergleich zu gesundem Gewebe genutzt werden kann, um das therapeutische Fenster von Redox-targeting Medikamenten zu erweitern.

Team

Unser Team ist eine interdisziplinäre Gruppe aus Zellbiologen, Biochemikern und synthetischen organischen Chemikern, die gemeinsam daran arbeiten, neue kleinmolekulare Inhibitoren und Arzneimittelleitstrukturen zu entdecken und zu entwickeln.

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    Nicole de Vries

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    Franziska Deis

    Technician

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    Laura Ebert

    Master's Student

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    Dr. Roman Kurilov

    Bioinformatician

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    Meriton Magashi

    Master's Student

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    Dr. Hana Nuskova

    Postdoc

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    Hannelore Pink

    Technician

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    Dr. Heiko Rebmann

    Postdoc

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    Lisa Renz

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    Nick Richert

    PhD Student

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    Jasmin Rogalski

    Technician

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    Dr. Jana Samarin

    Postdoc

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    Dr. Moritz Spiske

    Postdoc

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Gesamtes Team

Ausgewählte Publikationen

2025 - Nature Chemistry
2023 - Redox Biology
2022 - Journal of the American Chemical Society
2022 - Angewandte Chemie
2021 - Chemistry: A European Journal
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Denksport

Unser Synthese (Denksport)-Klub trifft sich alle zwei Wochen, um Strategien und Mechanismen durch die Untersuchung aktueller oder klassischer Synthesen zu diskutieren. Bitte Aubry kontaktieren (siehe unten), wenn Sie Interesse haben, mitzumachen.

Die Denksportaufgaben finden Sie hier.

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