Präzisions-Sarkomforschung

Die begrenzte Verfügbarkeit von Tumorproben, das Fehlen von Modellsystemen und die geringere Anzahl von Patienten für das Verständnis der Krankheitsbiologie und die Entwicklung von Arzneimitteln sind kritische Hürden für das Vorantreiben der Grundlagen-, translationalen und klinischen Forschung bei seltenen Krebsarten (<6 Fälle pro 100.000/Jahr) wie dem Sarkom. Eine Untergruppe von Sarkomen, die so genannten ultra-seltenen Sarkome (≤1 Fall pro 1.000.000, Stacchiotti S et al, 2021, Cancer, 27:2934), sind äußerst selten, was die oben genannten Herausforderungen noch erheblich verschärft. Unser Team möchte die Erforschung ultra-seltener Sarkome vorantreiben, indem es eine eingehende molekulare Charakterisierung von Tumorproben durchführt, um die Diagnose, Klassifizierung, Identifizierung pathognomonischer Veränderungen, Modellentwicklung und Ansatzpunkte für eine biologisch gesteuerte Behandlung zu ermöglichen. 

Follicular Dendritic Cell Sarcoma
One example of ultra-rare sarcoma is follicular dendritic sarcoma (FDCS) that originates from follicular dendritic cells (FDCs). Diagnosis of FDCS is difficult due to histological similarities with many epithelial, mesenchymal, meningeal, or lymphoid malignancies. FDCS patients have poor prognosis and are still commonly treated with a lymphoma chemotherapy regimen (CHOP) despite evidence of mesenchymal origin of FDCs. We have assembled a cohort of >30 FDCS samples and have characterized the genomic and transcriptomic landscape of alterations, which led to identification of previously not described targetable lesions and oncogenic mechanisms, such as BRAFV600E mutations and telomerase overexpression by enhancer hijacking. Results of our analysis have led to clinical benefit to FDCS patient and we have identified a rare histological subtype of this ultra-rare sarcoma. We continue to characterize this intriguing disease using DNA methylation landscape and spatial technologies.

Alveoläres Weichteilsarkom
Das alveoläre Weichteilsarkom (ASPS) ist ein weiteres sehr seltenes Sarkom mit schlechter Prognose im metastatischen Stadium. ASPS wird durch eine (X;17) (p11;q25)-Translokation zur Bildung des ASPSCR1-TFE3-Fusionsonkoproteins angetrieben, wobei nur wenige zusätzliche genomische Veränderungen wie Mutationen oder strukturelle Varianten auftreten. Wir waren fasziniert von der Feststellung, dass ASPS-Tumoren eine starke Infiltration von Immunzellen aufweisen, was nach dem derzeitigen Dogma kein häufiges Merkmal von Tumoren mit „stummen“ Genomen ist. Darüber hinaus zeigen bestimmte Patienten mit ASPS-Tumoren ein außergewöhnliches Ansprechen auf Checkpoint-Inhibition, was jedoch nicht mit der Expressionshöhe von Immun-Checkpoint-Molekülen korreliert. Wir setzen Transkriptom-basierte Immunprofilierungsansätze und räumliche Proteomik ein, um 1) die Geheimnisse der Chemotaxis von Immunzellen zu lüften, 2) einen Biomarker für das Ansprechen auf eine Checkpoint-Blockade-Behandlung zu identifizieren und 3) neue Mechanismen und Schwachstellen der fusionsbedingten Modulation der immunologischen Mikroumgebung zu erkennen. Zu diesem Zweck haben wir in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Ana Banito (Weichteilsarkome, DKFZ und KiTZ) ein immunkompetentes ASPS-Mausmodell entwickelt, das die präklinische Validierung von Targets und Biomarkern ermöglichen wird.

Ein Drittel der Sarkome ist durch wiederkehrende genetische Veränderungen, so genannte chromosomale Translokationen, gekennzeichnet, die durch Bruchstellen innerhalb zweier Zellgene entstehen und zur Bildung eines chimären Fusionsgens führen. In den meisten Fällen handelt es sich bei den Fusionsgenen in Sarkomen um Chromatinumwandlungsfaktoren oder Transkriptionsfaktoren. Die Genfusion führt zu einer Veränderung des Regulierungsmusters der Genexpression, was in den meisten Fällen zu einer verstärkten Proliferation, Resistenz gegen Apoptose, verstärkter Migration und Invasion führt. Da die Fusionsgene die onkogenen Triebkräfte sind, die nur in Tumorzellen exprimiert werden, stellen sie attraktive molekulare Ziele dar. Von Transkriptionsfaktoren abgeleitete Fusionsgene weisen jedoch keine enzymatische Aktivität auf und lassen sich daher nicht mit kleinen Molekülen hemmen. Ein vielversprechender Ansatz sind kleine Moleküle, die die Nähe zwischen E3-Ubiquitin-Ligasen und onkogenen Substraten herstellen und so die Substrate für den Abbau durch das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) anvisieren. Ein Beispiel für den Erfolg dieses Ansatzes sind Verbindungen wie Lenalidomid-Analoga, die auch als immunmodulatorische Medikamente (IMiDs) und Proteolyse-Zielchimären (PROTACs) bekannt sind. Mit Hilfe von Reporter-basierten funktionellen Genom-Screens, die mit Proteinbiochemie und strukturbiologischen Ansätzen gekoppelt sind, untersuchen wir die Proteinabbauwege von Sarkom-Fusionsgenen, um neue E3-Ligase-Fusions-Onkoprotein-Paare und Strukturen für „molekulare Kleber“ oder PROTAC-Designs zu nominieren.