Präzisions-Sarkomforschung

Sarkome weisen eine bemerkenswerte genetische und histologische Vielfalt auf, was sich in der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in mehr als 70 Subtypen widerspiegelt. Dies wiederum bringt erhebliche diagnostische und therapeutische Schwierigkeiten mit sich. Zahlreiche klinische Studien haben gezeigt, dass die konventionelle Chemotherapie beim fortgeschrittenen Sarkom Symptomlinderung bewirkt und das Fortschreiten der Erkrankung verzögern kann, das Überleben der Patienten jedoch nicht verlängert wird, welches in der Regel zwischen 11 und 15 Monaten nach der Entwicklung von Fernmetastasen liegt. Trotz dieser klinischen Relevanz sind Sarkome nach wie vor unzureichend erforscht. Insbesondere fehlen in der Mehrzahl der Fälle aufgrund des unvollständigen Verständnisses der Entwicklung von Sarkomen zelluläre Marker, die ein Ansprechen auf konventionelle oder gezielte Krebsmedikamente vorhersagen und / oder selbst therapeutische Angriffspunkte darstellen.

Die vom Emmy Noether-Programm der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) finanzierte Präzisions-Sarkom-Forschungsgruppe wurde mit dem Ziel gegründet, die molekularen Veränderungen, die der Sarkomentwicklung zugrunde liegen, besser zu verstehen und neue Ziele für die Präzisionskrebstherapie zu identifizieren. Dies wird durch eine systematische Untersuchung der genomischen, epigenomischen, transkriptomischen und immunologischen Landschaft vieler prospektiv gesammelter und klinisch annotierter Sarkomproben unter Verwendung modernster Technologien erreicht. Ergänzend führen wir funktionale und mechanistische Untersuchungen ausgewählter Aberrationen mittels geeigneter Modellsysteme und Genom-Editing-Methoden (RNA-Interferenz, CRISPR / Cas9) durch. Im Rahmen des NCT „Molecular Diagnostics“-Programms, insbesondere der Registrierungsstudie NCT / German Cancer Consortium (DKTK) MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication), wurden die Genome von ca. 55 Sarkom-Subtypen von mehr als 700 Patienten, die in mehreren DKTK-Zentren behandelt wurden, durch modernste Next-Generation Sequenzierungstechnologien analysiert. Die genetischen Daten ermöglichen Pan-Sarkom- und Subtyp-spezifische Analysen und sind eine einzigartige Ressource in Bezug auf die Anzahl der Tumoren und die Vielfalt der Subtypen, um diese Tumoren im Detail zu charakterisieren. Die präklinische Untersuchung von krankheitsrelevanten genetischen Veränderungen wird auch durch eine große Sammlung von Sarkomzelllinien und -organoiden ermöglicht, die kontinuierlich aus frisch gewonnenem Tumormaterial erweitert wird.

In früheren Untersuchungen haben wir mehrere charakteristische Merkmale von Sarkomen identifiziert (siehe Publikationen). Wir verfolgen derzeit folgende Ziele:

• Untersuchung von gestörten Mechanismen zur Aufrechterhaltung von Telomeren bei Sarkomen
• Integrative Analyse deregulierter epigenetischer Mechanismen bei Sarkomen
• Zielgerichteter Abbau von essentiellen Proteinen beim Sarkom durch Medikamente
• Untersuchung der Immunlandschaft von Sarkomen zur Identifizierung von Angriffspunkten für individualisierte immuntherapeutische Ansätze

Diese Studien tragen dazu bei, die Sarkomentstehung besser zu verstehen, Marker für die biologische Patienten-Stratifizierung zu ermitteln, und Ziele für einen therapeutischen Eingriff basierend auf molekularen Mechanismen zu identifizieren.