Neuroblastom-Genomik

Ein wichtiges Ziel unserer Arbeit ist es seit vielen Jahren, Zielmoleküle in Neuroblastomzellen, die von einer hohen Aktivität des Onkogens MYC(N) abhängig sind, zu identifizieren., da MYC(N) selbst nicht oder nur schwer therapeutisch angegriffen werden kann. Auf der Grundlage eines siRNA Screens haben wir die Hemmung des CDK12/13/CCNK Komplex als potenzielle Zielstruktur ermittelt. In einem Wirkstoffscreening haben wir verschiedene chemische Substanzen identifiziert, die spezifisch auf den CDK12/13/CCNK-Komplex abzielen. Diese Substanzen basieren auf einer sehr ähnlichen chemischen Struktur, haben aber unterschiedliche Wirkmechanismen. Einige Substanzen wirken als klassische Kinase Inhibitoren, während andere als sogenannte molekulare „glue degrader“ wirken. Diese Moleküle nutzen das Ubiquitin-Proteasom-System der Zelle um ihre Zielproteine gezielt abzubauen und somit unwirksam zu machen. Unsere Arbeit wird im Rahmen des internationalen Projektes PROTECT als Teil des Programmes „Cancer Grand Challenges“ gefördert. Die entwickelten Substanzen sind klinisch sehr vielversprechend und werden ausführlich präklinisch in Bezug auf Effektivität und Sicherheit getestet.

Ferroptose ist eine Form des Zelltods, der ausgelöst wird, wenn sich eine tödliche Menge an freien Radikalen in der Zelle ansammelt. Dies geschieht, wenn die metabolischen Systeme versagen, die das Gleichgewicht von Sauerstoff, Eisen, Aminosäuren und mehrfach ungesättigten Fettsäuren regulieren. Neuroblastomzellen sind aufgrund ihrer hohen Stoffwechselaktivität besonders anfällig für Ferroptose. Die Krebszellen haben allerdings spezielle Mechanismen entwickelt um sich vor einem Zelltod durch Ferroptose zu schützen. Ziel unserer Arbeit ist es das komplexe regulatorische System in Neuroblastomzellen zu verstehen und dadurch Angriffspunkte zu identifizieren, wie die Ferroptose gezielt ausgelöst werden kann und so neue therapeutische Konzepte entwickelt werden können. Wichtig ist dabei auch zu verstehen, wie sich die regulatorischen Systeme in den verschiedenen molekularen Subtypen des Neuroblastoms unterscheiden und sich daraus eine unterschiedliche Sensitivität für diese Therapien ergibt. Unsere Arbeit zur Ferroptose wird im Rahmen des Schwerpunktprogrammes SPP - 2306 zum Thema "Ferroptose: Von molekularen Grundlagen zu klinischen Anwendungen" von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert wird.

Unsere Abteilung ist Teil des internationalen Projektes „ITCC pediatric cancer data portal”. Diese internationale Kooperation umfasst klinische Programme aus sieben Nation und hat sich zum Ziel gesetzt genetische Daten von über 6000 pädiatrischen Patienten zu sammeln und zu harmonisieren. 

Weiterführende Informationen finden Sie auf der Website des Projektes: https://www.pedcanportal.eu/