Molekulare Neurogenetik

Um das genetische Spektrum des menschlichen Glioblastoms (GBM) systematisch zu modellieren, verwenden wir aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) gewonnene Organoide, um die genetische Heterogenität innerhalb des GBM aufzuklären. Mithilfe von CRISPR/Cas9 erzeugten wir in menschlichen iPSCs ein umfassendes Spektrum an Mutationskombinationen (Pten, Trp53, Cdkn2a, Cdkn2b, Nf1, Rb1, Egfr, Tert, etc.), die die am häufigsten mutierten Gene in menschlichem GBM sind. Anschließend haben wir aus diesen Zellen GBM-Organoide gezüchtet, die wir als LEGO bezeichnen: Laboratory Engineered Glioma Organoid (npj Preci Onco, 2024). Diese Organoide bilden die wichtigsten molekularen Merkmale des menschlichen GBM wirksam nach.

Im LEGO2.0-Modell haben wir die Originaltreue weiter verbessert, indem wir Strichcodes, Immunzellen und Blutgefäße integriert haben. Dieses umfassende Modell ermöglicht es uns, die Wechselwirkung zwischen genetischer Heterogenität und funktioneller Heterogenität im GBM systematisch zu untersuchen. Darüber hinaus wird derzeit ein Medikamentenscreening durchgeführt, um eine genotypbasierte Medikamentenreferenz für die personalisierte Behandlung von GBM zu erstellen.

Tumororganoide sind ein zentrales Instrument in der Krebsforschung, doch die derzeitigen Modelle stoßen auf Grenzen, die ihre Anwendung bei der Vorhersage von therapeutischen Reaktionen behindern. Um diese Herausforderung zu meistern, haben wir ein hochentwickeltes Kultursystem (IPTO, individualized patient tumor organoid, Cell Stem Cell, 2025) entwickelt, das die zelluläre und molekulare Pathologie menschlicher Hirntumore genau simuliert. Von Patienten stammende Tumorexplantate wurden in aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleiteten zerebralen Organoiden kultiviert, was die Kultivierung eines breiten Spektrums menschlicher Tumoren im zentralen Nervensystem (ZNS) ermöglicht, einschließlich erwachsener, pädiatrischer und metastasierender Hirntumoren. Histopathologische, genomische, epigenomische und Einzelzell-RNA-Sequenzierungsanalysen (scRNA-seq) ergaben, dass das IPTO-Modell die zelluläre Heterogenität und die molekularen Merkmale der ursprünglichen Tumoren genau rekapituliert. 

Insbesondere konnten wir zeigen, dass das IPTO-Modell in einer prospektiven Patientenkohorte das patientenindividuelle Ansprechen auf Medikamente, einschließlich Resistenzmechanismen, genau vorhersagt. Insgesamt stellt das IPTO-Modell einen bedeutenden Fortschritt bei der präklinischen Modellierung menschlicher Krebserkrankungen dar und ebnet den Weg für eine personalisierte Krebstherapie. Das IPTO-Modell wird auch für die Entdeckung und Validierung von Zielmolekülen sowie für T-Zell-basierte Krebstherapien eingesetzt. Die aus den IPTO-Modellen gewonnenen hochwertigen Daten zum Ansprechen auf Medikamente werden zum Trainieren von prädiktiven generativen KI-Modellen für die Vorhersage des Ansprechens von Patienten verwendet.

Wir haben eine Reihe von Mausmodellen und menschlichen Organoidmodellen generiert, die es uns ermöglichen, die Genexpression in neuralen Stammzellen (NSC) und Hirntumor-Stammzellen präzise zu manipulieren. In diesem Projekt widmen wir uns der Frage, auf welche Weise die dynamische Transkriptionsregulierung an der Konfiguration der Zell -identität, -aktivität und des Schicksals von NSCs beteiligt ist. Wir analysieren systematisch die Rolle essentieller Transkriptionsfaktoren und Chromatinregulatoren in der Neurogenese, um die molekularen Prinzipien der Zellidentitätsbestimmung zu eruieren. Insbesondere interessieren wir uns für die Untersuchung von Transkriptionsregulatoren wie Nr2e1 und Chd7, die bei menschlichen neurologischen Erkrankungen und Hirntumoren mutiert sind.