Molekulare Grundlagen thorakaler Tumoren

Entschlüsselung der genetischen Hintergrund des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses: Fusionsvarianten und therapeutische Möglichkeiten

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (non-small cell lung cancer, NSCLC) ist eine der häufigsten und tödlichsten Krebsarten weltweit. Eine wichtige Ursache für NSCLC ist die Fusion zwischen den Genen anaplastische Lymphomkinase (ALK) und echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4). Bislang wurden etwa 15 verschiedene EML4-ALK-Fusionsvarianten identifiziert. Diese weisen jeweils unterschiedliche Merkmale auf, die sich auf ihre Stabilität, ihre genomische Lokalisierung, ihr Ansprechen auf zielgerichtete Therapien und ihre Auswirkungen auf die Prognose auswirken.

Unsere Forschung ist darauf ausgerichtet, die komplizierten Mechanismen zu entschlüsseln, die die Entwicklung und das Fortschreiten dieser Fusionsvarianten steuern. Wir sind besonders daran interessiert, wie gleichzeitig auftretende genetische Veränderungen, wie beispielsweise der Verlust von TP53, das Verhalten dieser Varianten beeinflussen und neue therapeutische Ziele identifizieren. Neben EML4-ALK-Fusionen erforscht unser Team auch andere chromosomale Rearrangements, die zur Pathogenese des NSCLC beitragen, einschließlich der Auswirkungen des Verlusts des Y-Chromosoms und der Rolle spezifischer epigenetischer Regulatoren wie Kdm5d und Uty bei dieser Tumorart.

Um diese genetischen Feinheiten zu untersuchen, nutzen wir CRISPR/Cas9 Gene Editing, um gentechnisch veränderte Mausmodelle zu erzeugen. Diese ermöglichen die induzierbare Expression spezifischer Genfusionen und die gezielte Inaktivierung von Genen, die mit NSCLC in Verbindung stehen. Unser Ansatz umfasst modernste Techniken, darunter speziell angepasste in-vivo-Tumormodelle, die die menschliche Tumorerkrankungen nachahmen, Organoide aus Maus- und Patientengewebe sowie sequenzielle Untersuchungen von Genveränerderungen in vivo. Diese Methodiken bildeen nicht nur die histopathologischen und molekularen Merkmale des menschlichen Lungenkrebses nach, sondern bietet auch eine herausragende Plattform für die Entschlüsselung der molekularen Treiber des NSCLC und die Entwicklung bahnbrechender Behandlungsmöglichkeiten.