Gezielte Tumorvakzine

Wir sind an der Identifizierung von T-Zell-Rezeptoren (TCRs) interessiert, die Epitope spezifischer Tumorantigene und Neoantigene erkennen, welche vom Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse I (HLA) auf der Oberfläche von Tumorzellen präsentiert werden. Immunzellen, die so entwickelt wurden, dass sie einen Anti-Tumor-TCR besitzen, können bei der Behandlung von Krebserkrankungen aller Art wirksam sein. Aufgrund einer gewissen Promiskuität bei der Antigenerkennung kann eine TCR-basierte Immuntherapie jedoch zu unerwünschten Wirkungen führen, wenn sie mit einem oder mehreren Antigenen in gesundem Gewebe in Kontakt kommt, die möglicherweise eine Homologie mit dem Zieltumorantigen aufweisen. Um solche On-Target-Off-Tumor-Effekte zu minimieren, haben wir eine Dual-Rezeptor-Strategie entwickelt, die darin besteht, einen schwachen TCR, der aus dem T-Zell-Repertoire gesunder Spender ausgewählt wurde, mit einem schwachen chimären Antigenrezeptor (CAR) zu kombinieren, wobei „schwach“ als Rezeptoren mit niedriger Avidität verstanden wird. Wir konnten zeigen, dass NK- und T-Zellen, die mit solchen dualen Rezeptoren ausgestattet sind, hoch zytotoxisch gegen Krebszelllinien sind, die die von den jeweiligen Rezeptoren erkannten Antigene exprimieren, während NK- und T-Zellen, die nur mit einem der Rezeptoren ausgestattet sind, eine geringe zytotoxische Aktivität gegen dieselben Tumorzellen und keine Aktivität gegen Zellen, die die Zielantigene nicht exprimieren, aufweisen.