Stammzellen und Krebs

Um Stammzellen in vivo untersuchen zu können, verwenden wir genetische Mausmodelle. Darüberhinaus analysieren wir auch Proben von Patienten, z.B. Blut, Knochenmark oder Biopsien von Tumoren und Metastasen, um die Ergebnisse im Labor auch direkt mit klinischen Parametern in Verbindung bringen zu können. Wir entwickeln innovative Strategien, mit denen wir Krebs-Stammzellen entdecken und gezielt bekämpfen können. Unser Labor ist gleichzeitig Hauptbestandteil des „Heidelberg Institute for Stem Cell Technology and Experimental Medicine“ (HI-STEM gGmbH), einer gemeinnützigen Institution, die vom DKFZ und der Dietmar Hopp Stiftung getragen wird.

Unser Hauptaugenmerk gilt der Aufklärung der molekularen und zellulären Grundlagen der Selbsterneuerung von Hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) sowie der Embryonalen Stammzellen (ESCs). Wir konnten bereits zeigen, dass sich die potentesten HSCs oft in einem ruhenden, schlafähnlichen Zustand (dormancy) befinden. Gehen bei einer Entzündung oder einer Chemotherapie Blutzellen verloren, aktiviert der Verlust die schlafenden HSCs, was die Regeneration des Blutsystems gewährleistet (Wilson, Cell 2008; Essers, Nature 2009, Cabezas-Wallscheid, Cell 2017). Mittels Genom-weiter Transkriptom-, Proteom- und Methylom-Analysen konnten wir eine molekulare Landkarte der HSCs und der nachgeschalteten Vorläuferzellen erstellen. Das ermöglichte es uns, sowohl die molekularen Grundlagen der Selbsterneuerung als auch die Interaktion zwischen Stammzellen und ihrer Nische besser zu verstehen (1). Wir konnten weiter zeigen, dass das MYC-Onkogen den schlafähnlichen Ruhezustand von pluripotenten Zellen im Embryo und von HSCs kontrolliert. Der Transkriptionsfaktor MYC ist demnach das Schlüsselprotein, welches darüber entscheidet, ob normale Stammzellen und potentiell auch Krebsstammzellen aktiv oder im Ruhezustand sind (2). Aktivierte Stammzellen sind empfindlich gegenüber Chemotherapien, während ruhende Stammzellen hochresistent gegenüber allen Krebstherapien sind, ein Thema, das wir ebenfalls genauer untersuchen.

In unseren Forschungsprogrammen zu Myelodysplastischen Syndromen (MDS) und zur Akuten Myeloischen Leukämie (AML) untersuchen wir die Signal-Netzwerke und die Mikroumgebung der entarteten Zellen sowie die Mechanismen der Therapieresistenz (Medyouf, Cell Stem Cell 2014). Im Blut von Brustkrebs-Patientinnen konnten wir zirkulierende „Metastasen-initiierende Zellen“ (MICs) nachweisen. Diese sind in der Lage, Metastasen in Lunge und Knochenmark zu bilden. Ihre Oberflächenrezeptoren CD44+MET+CD47+ bieten neue Möglichkeiten zur besseren Diagnose und für zielgerichtete Therapien gegen Brustkrebs (3). Beim Krebs der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) konnten wir neue Unterklassen definieren. Für diese Unterklassen haben wir Biomarker entwickelt, mit deren Hilfe wir nun die Patienten in Gruppen einteilen können (Stratifizierung). Eine Unterklasse der Tumoren zeigt eine umfassende Resistenz gegenüber den gängigen Therapien. Diese Resistenz vermittelt das Enzym CYP3A5, welches eine Stoffwechselkaskade auslöst, die Medikamente wie Paclitaxel oder Tyrosin-Kinase-Inhibitoren inaktiviert. In präklinischen Studien konnten wir CYP3A5 blockieren und damit die Resistenz brechen, wodurch der Tumor wieder empfindlich gegenüber verschiedenen Medikamenten wurde (4). Wir konzentrieren uns nun auf die Entwicklung von CYP3A5-Inhibitoren für die Kombinationstherapie bei Pankreas-Krebs.

Ausblick:
Mittels state-of-the-art-Technologien, die multi-omics- und Einzelzellanalysen einschließen, möchten wir die komplexen Netzwerke aufklären, die normale wie auch maligne Stammzellen charakterisieren und steuern. Dazu verwenden wir in vitro-Modelle (aus Patientenmaterial generierte Zellkulturen in 2D und 3D) sowie Organoide und verschiedenste Mausmodelle (CRISPR/CAS, Cre/loxP, PDX). Im Speziellen entschlüsseln wir die Mechanismen, welche die normale bzw. die unkontrollierte Selbsterneuerung sowie die Therapieresistenz steuern. Hierzu werden wir sowohl mit Modellorganismen als auch mit Patienten-Proben arbeiten, um die Ergebnisse im Labor mit klinischen Parametern wie dem Gesamtüberleben oder der Metastasierung zu korrelieren. Unser Ziel ist es, innovative Strategien zu entwickeln, mit denen wir Krebs- und Metastasenstammzellen aufspüren und bekämpfen können und so die Therapieresistenz vieler Tumoren aufzuheben.