Die Abteilung 'Molekulare Grundlagen Gastrointestinaler Tumoren' wurde mit Unterstützung der K.H. Bauer Stiftunggegründet. Unser Labor ist sehr stark mit dem Europäischen Pankreaszentrum des Universitätsklinikums Heidelberg verbunden, einer der weltweit führenden Kliniken für Pankreaschirurgie. Außerdem arbeiten wir seit längerem zusammen mit der Abteilung für Pankreaschirurgie des Union Hospital, Tongji Medical College, Wuhan, China.
Unsere Forschung konzentriert sich auf die Entwicklung neuer Therapien für Bauchspeicheldrüsenkrebs, insbesondere das duktale Pankreaskarzinom, für den es noch keine ausreichenden Behandlungsmöglichkeiten gibt. Die chirurgische Resektion des Primärtumors, der einzige Eingriff, der den Patienten eine Aussicht auf ein längeres Überleben bietet, steht nur für etwa 20 % der Patienten zur Verfügung, da sich der Tumor in den meisten Fällen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits auf nahe gelegene Gewebe ausgebreitet hat. Aber auch Patienten, die erfolgreich operiert werden können, überleben aufgrund der verheerenden Rezidivrate selten länger als 5 Jahre. Für Patienten mit rezidivierender Erkrankung ist eine palliative Chemotherapie die einzige Option. Das Gleiche betrifft Patienten, bei denen eine nicht resektable Erkrankung diagnostiziert wurde, da die Komplexität der Tumormikroumgebung den Tumor resistent gegen verschiedene Behandlungsschemata macht, einschließlich zytostatischer und immuntherapeutischer Ansätze.
Angesichts dieser klinischen Realität konzentriert sich unsere Forschung auf die Entwicklung neuer neoadjuvanter und adjuvanter Behandlungsstrategien, die darauf abzielen, den Anteil der Patienten, die für eine chirurgische Behandlung in Frage kommen, zu erhöhen und das Rezidiv der Erkrankung nach der Operation zu bekämpfen. Unser Labor war eines der ersten, das gezeigt hat, dass Pankreastumoren im Gegensatz zur allgemein vorherrschenden Meinung tumorreaktive T-Zellen beherbergen, die aus Tumorproben von Patienten isoliert und/oder durch Kombinationen von gezielten zytostatischen und immunstimulierenden Medikamenten in vivo mobilisiert werden können. Unsere derzeitigen Forschungsarbeiten konzentrieren sich vor allem auf die folgenden beiden Themen:
Die Identifizierung und die molekulare Klonierung von tumorreaktiven T-Zell-Rezeptoren (TZRs) mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) aus Tumorproben von Patienten und Mäusen, mit anschließender eingehender Analyse der Antigenspezifität und des therapeutischen Potenzials dieser TZRs für eine personalisierte Therapie durch die Infusion autologer, gentechnisch modifizierter T-Zellen (TZR-Gentherapie).
Die Erprobung von synergistischen Wirkstoffkombinationen in klinisch relevanten Mäusetumormodellen, die auf verschiedene maligne Mechanismen des Bauchspeicheldrüsenkrebses abzielen, insbesondere auf das Wachstum von Tumorzellen, den tumorfördernden Einfluss der Tumormikroumgebung und auf immunsuppressive Signalwege.
Bei beiden Teilprojekten steht unsere Forschung im Kontext der chirurgischen Resektion des Primärtumors. Der Ansatz der TCR-Gentherapie basiert auf der Isolierung von tumorreaktiven TCRs aus dem resezierten Tumorgewebe, wobei die Infusion von manipulierten T-Zellen auf die Zerstörung der verbleibenden gestreuten Tumorzellen abzielt, um ein frühes Rezidiv der Krebserkrankung zu verhindern. Die synergistischen Wirkstoffkombinationen werden in der neoadjuvanten und adjuvanten Phase eingesetzt, um die verbleibende Tumorbelastung nach der Resektion zu begrenzen und die Wirkung der genmanipulierten T-Zell-Therapie zu optimieren.
Vor diesem Hintergrund arbeiten wir eng mit den genannten pankreaschirurgischen Kliniken zusammen und nutzen für unsere präklinischen Experimente ein im Hause entwickeltes, autochthones Mausmodell, das die chirurgische Resektion von primären Pankreastumoren ermöglicht.
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