Krebs beginnt Jahre bis Jahrzehnte vor der Diagnose. Die frühen Stadien der Krebsentwicklung sind jedoch nur unzureichend erforscht. Insbesondere die Chromosomeninstabilität in der Krebsvorstufe ist noch wenig erforscht. Wir untersuchen, wie die Instabilitätsrate des menschlichen Genoms, gefolgt von der Selektion, bestimmt, ob sich Krebs entwickelt. Mithilfe der von uns entwickelten Methoden zur räumlichen Auflösung und zur Analyse von einzelnen Zellen entschlüsseln wir wesentliche Faktoren, die über die Chromosomeninstabilität zur Krebsentstehung führen.
Chromosomeninstabilität ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Akkumulation von Veränderungen der Chromosomenzahl und -struktur. Wir und andere haben gezeigt, dass 60 bis 80 % der menschlichen Krebserkrankungen eine Chromosomeninstabilität aufweisen. Obwohl Punktmutationen ausgiebig erforscht wurden, ist die Mehrzahl der Krebserkrankungen auf Instabilität und nicht auf Punktmutationen zurückzuführen.
Chromosomeninstabilität führt zu Heterogenität innerhalb des Tumors, Therapieresistenz, Metastasenbildung und letztlich zu schlechten klinischen Ergebnissen. Tatsächlich bieten sehr instabile Krebsgenome nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Bei diesen schwer zu behandelnden Krebsarten wird eine frühere Erkennung und ein früheres Eingreifen die Überlebensrate erhöhen. Wir wollen mögliche Ursachen und Mechanismen der Chromosomeninstabilität erforschen und damit mögliche Anwendungen für die Frühdiagnose, Prävention und Behandlung ableiten.
Chromothripsis, ein Phänomen was vor der Ära der Next-Generation-Sequenzierung unbekannt war, ist eine einzigartige Form der Chromosomeninstabilität, bei der ein einziges katastrophales Ereignis zu umfangreichen genomischen Umlagerungen eines oder einiger weniger Chromosomen führt. Chromothripsis tritt häufig bei Krebs auf und ist bei einer Reihe von Tumorarten mit einer schlechten Prognose verbunden. Die Forschungsarbeiten unserer Gruppe zielen darauf ab, die Entstehung von Chromothripsis besser zu verstehen und die möglichen Auswirkungen auf Krebspatienten zu bewerten. Konkret geht es uns darum, 1) zu charakterisieren, in welchem Kontext Chromothripsis auftritt und welche evolutionäre Dynamik chromothriptische Tumoren haben können, 2) die mechanistischen Grundlagen von Chromothripsis zu entschlüsseln und 3) Schwachstellen von Tumorzellen mit Chromothripsis gezielt anzugehen. Hierfür verwenden wir Ansätze wie Einzelzellgenomik, funktionelle Tests in Modellsystemen und präklinische Studien in Mäusen.
