Wie Gallengangskrebs entsteht und wie er sich verhindern lässt

In der Leber können zwei verschiedene Arten von Krebs entstehen. Die häufigeren bösartigen Tumoren entwickeln sich aus den Leberzellen selbst und bilden das Hepatozelluläre Karzinom. Seltener treten Gallengangskarzinome in der Leber auf, die entweder aus Gallengangszellen oder aus entdifferenzierten Leberzellen hervorgehen. Beide Krebsarten lassen sich schlecht behandeln – und werden in den letzten Jahren immer häufiger diagnostiziert. In den USA sind sie heute die zweithäufigste Krebstodesursache und die Krebsart der am schnellsten steigenden Neuerkrankungsrate.

„Bislang hatten wir kaum Hinweise darauf, was Gallengangskarzinome begünstigt, und deshalb auch keine Möglichkeit, diesen Prozess mit Medikamenten gezielt aufzuhalten", sagt Mathias Heikenwälder vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ). „Mit unserer aktuellen Arbeit haben wir nicht nur einen wichtigen Signalweg identifiziert, der Gallengangszellen entarten lässt – sondern wir zeigen auch gleich mehrere Möglichkeiten, diesen krebsfördernden Prozess zu unterbrechen."

An der aktuellen Studie waren neben Heikenwälders Kollegen Dirk Haller von der Technischen Universität auch Forscher vom Helmholtz Zentrum München, vom Universitätsklinikum Tübingen und der Eberhard Karls Universität Tübingen maßgeblich beteiligt. Die Wissenschaftler untersuchten zunächst Leber-Gewebeproben sowohl von Mäusen als auch von Menschen. Dabei entdeckten sie in der Umgebung von Gallengangskarzinomen immer besonders hohe Konzentrationen schädlicher hochreaktiver Sauerstoffverbindungen.

Aggressive Sauerstoffverbindungen als Ursache?

Die aggressiven Sauerstoffverbindungen („ROS", reactive oxygene species) sind ein typisches Kennzeichen entzündlich veränderten Lebergewebes, etwa bei Virushepatitis oder bei Alkoholmissbrauch. Diese Krankheitsbilder stehen mit erhöhtem Leberkrebsrisiko in Verbindung.

Die Forscher wollten nun wissen, ob die hohen ROS-Konzentrationen ursächlich und spezifisch die Entstehung von Gallengangskarzinomen fördern und ob sie gleichermaßen Leberzellkrebs begünstigen. An der Technischen Universität München gelang es Dirk Haller, Mäuse mit einem spezifischen Defekt in den Mitochondrien der Leber zu züchten. Das führt zu einer hohen Konzentration der aggressiven Sauerstoffverbindungen und simuliert damit die Situation in einer schwer geschädigten Leber.

Nachdem diese Tiere einige Wochen alt waren, fanden sich in ihren Lebern tatsächlich vor allem zahlreiche Wachstumsherde von Gallengangszellen, die Pathologen zweifelfrei als Krebsvorstufen identifizieren konnten und die auch Tumorstammzellen enthielten. In der Umgebung dieser Wachstumsherde entdeckten die Forscher besonders viele Kupfferzellen. Diese Fresszellen der Leber produzieren den Botenstoff TNF, der wachstumsfördernd auf umgebende Zellen wirkt. TNF aktiviert das Enzym JNK und löst dadurch überschießendes Wachstum der Gallengangszellen aus.

Mäuse dagegen, die keinen TNF-Rezeptor produzieren können, waren vor dem unkontrollierten Wachstum der Gallengangszellen geschützt, ihre Lebern weniger geschädigt und die Tiere lebten länger.

Antioxidantien und Wirkstoffe gegen JNK halten Krebsentstehung auf

Gilt dieser Zusammenhang zwischen hohen ROS-Konzentrationen, TNF und der Entstehung von Gallengangskarzinomen auch beim Menschen? „Davon gehen wir aus", sagt Darjus Tschaharganeh vom Deutschen Krebsforschungszentrum, „denn auch in Gewebeproben, die Patienten bei der Operation von Gallengangskrebs entnommen wurden, haben wir sowohl TNF als auch die aktivierte Form der JNK in sehr hohen Konzentrationen direkt im Tumorgewebe gefunden."

„Nachdem wir die molekularen Zusammenhänge identifiziert hatten, konnten wir gezielt nach Möglichkeiten suchen, diese Signalkette zu unterbrechen", erklärt Heikenwälder. Behandelte das Forscherteam die Mäuse mit Wirkstoffen, die das Enzym JNK hemmen, so entwickelten die Tiere deutlich weniger Gallengangskarzinome. „Wenn wir den Mäusen ein antioxidativ wirkendes Mittel ins Futter gaben, so verbesserte sich der Zustand ihrer Lebern und sie lebten länger. Die aggressiven Sauerstoffverbindungen wurden blockiert und das Wachstum der Gallengangszellen fast komplett gedrosselt. Auf die Leberzellen dagegen hatte die antioxidative Substanz dagegen so gut wie keinen Einfluss", ergänzt Heikenwälder.

Als Nächstes will das Team um Heikenwälder herausfinden, ob die Antioxidantien bzw. der Wirkstoff gegen die JNK auch therapeutisches Potenzial haben. In präklinischen Versuchen werden die Forscher untersuchen, ob sich mit den Substanzen auch bereits etablierte Gallengangskarzinome beeinflussen lassen und welche genetischen Faktoren dabei möglicherweise eine Rolle spielen.

Detian Yuan, Shan Huang, Emanuel Berger, Lei Liu, Nina Gross, Florian Heinzmann, MarcRingelhan, Tracy O Connor, Mira Stadler, Michael Meister, Julia Weber, Rupert Öllinger, Nicole Simonavicius, Florian Reisinger, Daniel Hartmann, Rüdiger Meyer, Maria Reich, Marco Seehawer, Valentina Leone, Bastian Höchst, Dirk Wohlleber, Simone Jörs, Marco Prinz, Duncan Spalding, Ulrike Protzer, Tom Luedde, Luigi Terracciano, Matthias Matter, Thomas Longerich, Percy Knolle, Thomas Ried, Verena Keitel, Fabian Geisler, Kristian Unger, Einat Cinnamon, Eli Pikarsky, Norbert Hüser, Roger J. Davis, Darjus F. Tschaharganeh, Roland Rad, Achim Weber, Lars Zender, Dirk Haller, Mathias Heikenwälder: Kupffer cell-derived Tnf triggers cholangiocellular tumorigenesis through JNK due to chronic mitochondrial dysfunction and ROS.
Cancer Cell 2017, DOI: 10.1016/j.ccell.2017.05.006

Ein Bild zur Mitteilung steht zur Verfügung unter:
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BU: Die künstlerische Darstellung illustriert die Rolle der hochreaktiven Sauerstoffverbindungen, von TNF und JNK bei der Entstehung von Krebs in der Leber (hepatozelluläres Karzinom und Gallengangskarzinom)

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