Gift aus Knollenblätterpilz stoppt Bauchspeicheldrüsenkrebs in Mäusen

Pilzfreunde lässt der bloße Gedanke an eine Verwechslung erschauern: Der dem gewöhnlichen Champignon ähnelnde Knollenblätterpilz enthält eines der tödlichsten Gifte des Pflanzenreichs, das α-Amanitin. Die Substanz tötet ausnahmslos jede Zelle, ob gesund oder zu Krebs entartet. Im Deutschen Krebsforschungszentrum und im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg entwickelte nun der Immunologe Dr. Gerhard Moldenhauer gemeinsam mit dem Biochemiker Professor Dr. Heinz Faulstich, Max-Planck-Institut für Medizinische Forschung, eine Methode, um mit dem gefürchteten Pilzgift Krebszellen zu vernichten, ohne aber den Körper zu schädigen.

Der Trick dabei ist, das Gift gezielt, gewissermaßen per Taxi, zur richtigen Adresse im Körper zu liefern. So hat es kaum Gelegenheit, unterwegs Schaden anzurichten. Das Taxi ist in diesem Fall ein Antikörper, dessen hochspezifische Greifarme am krebstypischen Zelloberflächenprotein EpCAM andocken. Das Pilzgift ist chemisch stabil an den Antikörper gekoppelt.

In der Kulturschale stoppte der giftbeladene Antikörper das Wachstum von Bauchspeicheldrüsen-, Darm-, Brust- und Gallengangkrebszellen. Bei Mäusen, denen Bauchspeicheldrüsenkrebs des Menschen eingepflanzt worden war, hemmte schon eine einmalige Antikörpergabe das Krebswachstum. Zweimalige Injektion des Antikörpers in höherer Dosierung ließ bei 90 Prozent der Tiere den Tumor sogar ganz verschwinden. Trotz der hohen Dosierung zeigten die Tiere keinerlei Leber- oder sonstige Organschäden, die auf das Gift zurückzuführen wären.

EpCAM, das die Heidelberger Immunologen als Erkennungsstruktur der Tumorzellen ausgewählt haben, ist ein charakteristisches Membranprotein von Epithelzellen. Dieser Zelltyp kleidet alle inneren und äußeren Grenzflächen des Körpers aus. Die meisten bösartigen Tumoren entstehen aus solchen Epithelgeweben. Sehr viele darunter, etwa Bauchspeicheldrüsenkrebs, Brust- und Eierstockkrebs, Gallengangskarzinome oder Kopf/Hals-Tumoren, bilden EpCAM im Übermaß – was häufig mit einer besonders schlechten Prognose der Erkrankung einhergeht. Daher gilt EpCAM als geeignete Zielstruktur, um Tumorzellen anzugreifen.

„Behandlungen mit ungekoppelten Antikörpern gegen EpCAM wurden bereits klinisch erprobt, etwa bei Brustkrebs. Sie sollten den Krebs allein mit den Waffen des Immunsystems attackieren, haben sich aber als klinisch unwirksam erwiesen“, sagt Gerhard Moldenhauer. „Unser Amanitin-gekoppelter Antikörper hat dagegen ein weitaus höheres Potenzial, Krebszellen zu vernichten.“

Details sind lebenswichtig

An jeden Antikörper sind etwa vier bis acht Giftmoleküle gekoppelt. Amanitin gilt als besonders geeignet. Es ist so klein, dass es von den Immunzellen nicht als fremd erkannt wird, andererseits aber auch robust genug, um es gut chemisch koppeln zu können. „Bei der Entwicklung von giftgekoppelten Antikörpern gibt es extrem viel zu beachten“, erklärt Moldenhauer. „Die Krebszelle muss das Zielmolekül mitsamt dem angedockten Antikörper regelmäßig ins Zellinnere holen, denn nur dort kann das Gift wirken. Im Zellinneren muss sich das Gift vom Antikörper lösen, sonst ist es nicht wirksam. Ein großer Vorteil ist, dass Amanitin dabei nicht von den Enzymen der Zelle inaktiviert wird. Außerdem darf es auf dem Transport durch den Körper keinesfalls verloren gehen – das könnte zu schweren Nebenwirkungen führen.“

Die Dosierung des Amanitin-Antikörpers muss äußerst sorgfältig ausgelotet werden. Zum einen reagieren Leberzellen hochempfindlich auf das Pilzgift, zum anderen tragen auch andere gesunde Zellen das EpCAM-Molekül und sind dadurch gefährdet. Die Ergebnisse an Mäusen stimmen Gerhard Moldenhauer jedoch zuversichtlich: „Trotz hoher Dosierung haben wir keine Organschäden bei den Tieren beobachtet. Wir gehen daher davon aus, dass es ein ausreichendes therapeutisches Fenster für eine Dosierung gibt, die Krebszellen tötet, gesundes Gewebe aber unbeeinträchtigt lässt.“

Moldenhauer, der bereits große Erfahrung mit der Entwicklung therapeutischer Antikörper hat, plant bereits Amanitin-gekoppelte Lenkwaffen gegen andere Krebserkrankungen: So tragen auch bestimmte Leukämie- und Lymphomzellen hochspezifische Oberflächenmoleküle, die sich als Zielstrukturen für giftbeladene Antikörper eignen.

Gerhard Moldenhauer, Alexei V. Salnikov, Sandra Lüttgau, Ingrid Herr, Jan Anderl und Heinz Faulstich: Therapeutic Potential of Amanitin-Conjugated Anti-Epithelial Cell Adhesion Molecule Monoclonal Antibody Against Pancreatic Carcinoma. JNCI Journal of the National Cancer Institute 2012; DOI: 10.1093/jnci/djs140