Pädiatrische Gliomforschung

Die niedriggradigen Gliome sind eine histologisch und biologisch sehr vielfältige Sammlung von Tumorentitäten, denen in den meisten Fällen eine genetische Veränderung im mitogen-activated protein kinase (MAPK) Signalweg gemeinsam ist. Aufgrund der hohen Überlebensraten werden sie im Allgemeinen als gutartige Tumoren angesehen. Bedingt durch die Therapien und den Tumor selbst geht die hohe Überlebensrate jedoch häufig auf Kosten der Lebensqualität. Zahlreiche Rückfälle über viele Jahre hinweg sind nicht selten und stellen eine große Belastung für die Patienten und ihre Familien dar. Durch unsere Arbeit möchten wir mehr über den biologischen Hintergrund und das ungewöhnliche Wachstumsverhalten dieser Tumoren lernen mit dem Ziel, neue Therapiemöglichkeiten zu identifizieren, die auf die Biologie der jeweiligen Tumoren zugeschnitten sind und dadurch möglicherweise weniger Nebenwirkungen mit sich bringen.

Im Gegensatz dazu haben die hochgradigen Gliome eine ausgesprochen schlechte Prognose. Diese hoch aggressiven Tumoren, meistens Glioblastome oder diffus intrinsische Ponsgliome (DIPG), zeigen typischerweise eine deutlich höhere genomische Instabilität als nieddriggradige Läsionen. Die kombinierte Störung zahlreicher zellulärer Prozesse und Signalwege bewirkt eine rasche Teilungsrate der Tumorzellen, die das umliegende Hirngewebe diffus infiltrieren. Das hat in aller Regel den Tod des Patienten zufolge. Unser wissenschaftliches Ziel in diesem Bereich ist es, die Tumorheterogenität sowohl innerhalb ein und desselben Tumors als auch zwischen verschiedenen Individuen zu verstehen und dadurch die entscheidenden Veränderungen in der Zellmaschinerie zu erkennen. Wir versuchen dann, diese mit Hilfe von verschiedenen Tumormodellen nachzustellen, um herauszufinden, welchen Beitrag sie jeweils dazu leisten, aus einer Zelle eine Tumorzelle zu machen. Weiterhin werden wir die Modelle nutzen, um neue zielgerichtete Therapien sinnvoll zu testen.

Die gesamte Laborarbeit basiert auf der Anwendung neuester und innovativster genomischer (next-generation DNA/RNA sequencing), epigenetischer (DNA methylation, ChIPseq) und funktioneller (CRISPR/Cas9, somatic gene transfer models) Technologien, um unser biologisches Verständnis pädiatrischer Hirntumoren zu verbessern. Ein weiterer wichtiger Fokus unserer Gruppe liegt auf der Translation der Forschungsergebnisse in die klinische Anwendung zum Wohle der Patienten. Wir sind daher federführend an zwei großen internationalen Programmen zur molekularen Diagnostik beteiligt: an der INFORM-Studie, die nach molekularen Veränderungen in den Tumoren von pädiatrischen Hochrisikopatienten sucht, die sich als Angriffspunkt für eine zielgerichtete Therapie eignen, und an der MNP2-Studie, die den Wert einer molekularen Diagnostik als Werkzeug zur akkuraten Klassifikation von Hirntumoren prüft.

Mehr Informationen über das Zentrum für pädiatrische Neuroonkologie in Heidelberg finden Sie hier.
 

Sturm D, Andreiuolo F, Gessi M, Kölsche C, Reinhardt A, Sievers P, Wefers AK, Ebrahimi A, Suwala AK, Gielen GH, Sill M, Schrimpf D, Stichel D, Hovestadt V, Daenekas B, Rode A, Hamelmann S, Previti C, Jäger N, Buchhalter, Blattner-Johnson M, Jones BC, Warmuth-Metz M, Bison B, Grund K, Sutter C, Hirsch S, Dikow N, Hasselblatt M, Schüller U, Gerber NU, White CL, Buntine MK, Kinross K, Algar EM, Hansford JR, Gottardo NG, Hernáiz Driever P, Gnekow A, Witt O, Müller HL, Calaminus G, Fleischhack G, Kordes U, Mynarek M, Rutkowski S, Frühwald MC, Kramm CM, von Deimling A, Pietsch T*, Sahm F*, Pfister SM*, Jones DTW*. Multiomic neuropathology improves diagnostic accuracy in pediatric neuro-oncology. Nat Med. 2023 Apr;29(4):917-926.

Tsai JW, Cejas P, Wang DK, Patel S, Wu DW, Arounleut P, Wei X, Zhou N, Syamala S, Dubois FPB, Crane A, Pelton K, Vogelzang J, Sousa C, Baguette A, Chen X, Condurat AL, Dixon-Clarke SE, Zhou KN, Lu SD, Gonzalez EM, Chacon MS, Digiacomo JJ, Kumbhani R, Novikov D, Hunter J, Tsoli M, Ziegler DS, Dirksen U, Jäger N, Balasubramanian GP, Kramm CM, Nathrath M, Bielack S, Baker SJ, Zhang J, McFarland JM, Getz G, Aguet F, Jabado N, Witt O, Pfister SM, Ligon KL, Hovestadt V, Kleinman CL, Long H, Jones DTW*, Bandopadhayay P*, Phoenix TN*. FOXR2 is an epigenetically regulated pan-cancer oncogene that activates ETS transcriptional circuits. Cancer Res. 2022 Sep 2;82(17):2980-3001. 

Deng MY, Sturm D, Pfaff E, Sill M, Stichel D, Balasubramanian GP, Tippelt S, Kramm C, Donson AM, Green AL, Jones C, Schittenhelm J, Ebinger M, Schuhmann MU, Jones BC, van Tilburg CM, Wittmann A, Golanov A, Ryzhova M, Ecker J, Milde T, Witt O, Sahm F, Reuss D, Sumerauer D, Zamecnik J, Korshunov A, von Deimling A, Pfister SM, Jones DTW. Radiation-induced gliomas represent H3-/IDH-wild type pediatric gliomas with recurrent PDGFRA amplification and loss of CDKN2A/B. Nat Commun. 2021 Sep 20;12(1):5530.

Clarke M, Mackay A, Ismer B, Pickles JC, Tatevossian RG, Newman S, Bale TA, Stoler I, Izquierdo E, Temelso S, Carvalho DM, Molinari V, Burford A, Howell L, Virasami A, Fairchild AR, Avery A, Chalker J, Kristiansen M, Haupfear K, Dalton JD, Orisme W, Wen J, Hubank M, Kurian KM, Rowe C, Maybury M, Crosier S, Knipstein J, Schuller U, Kordes U, Kram DE, Snuderl M, Bridges L, Martin AJ, Doey LJ, Al-Sarraj S, Chandler C, Zebian B, Cairns C, Natrajan R, Boult JK, Robinson SP, Sill M, Dunkel IJ, Gilheeney SW, Rosenblum MK, Hughes D, Proszek PZ, MacDonald TJ, Preusser M, Haberler C, Slavc I, Packer R, Ng HK, Caspi S, Popovic M, Faganel Kotnik B, Wood MD, Baird L, Davare MA, Solomon DA, Olsen TK, Brandal P, Farrell M, Cryan JB, Capra M, Karremann M, Schittenhelm J, Schuhmann MU, Ebinger M, Dinjens WNM, Kerl K, Hettmer S, Pietsch T, Andreiuolo F, Driever PH, Korshunov A, Hiddingh L, Worst BC, Sturm D, Zuckermann M, Witt O, Bloom T, Mitchell C, Miele E, Colafati GS, Diomedi-Camassei F, Bailey S, Moore AS, Hassall TE, Lowis SP, Tsoli M, Cowley MJ, Ziegler DS, Karajannis MA, Aquilina K, Hargrave DR, Carceller F, Marshall LV, von Deimling A, Kramm CM, Pfister SM, Sahm F, Baker SJ, Mastronuzzi A, Carai A, Vinci M, Capper D, Popov S, Ellison DW*, Jacques TS*, Jones DTW*, Jones C*. Infant high grade gliomas comprise multiple subgroups characterized by novel targetable gene fusions and favorable outcomes. Cancer Discov. 2020 Jul;10(7):942-963.

Jones DTW, Banito A, Grünewald TGP, Haber M, Jäger N, Kool M, Milde T, Molenaar JJ, Nabbi A, Pugh TJ, Schleiermacher G, Smith MA, Westermann F, Pfister SM. Molecular characteristics and therapeutic vulnerabilities across paediatric solid tumours. Nat Rev Cancer. Nat Rev Cancer:420-438

Capper D*, Jones DTW*, Sill M*, Hovestadt V*, Schrimpf D, Sturm D, Koelsche C, Sahm F, Chavez L, Reuss DE, Kratz A, Wefers AK, Huang K, Pajtler KW, Schweizer L, Stichel D, Olar A, Engel NW, Lindenberg K, Harter PN, Braczynski AK, Plate KH, Dohmen H, Garvalov BK, Coras R, Hölsken A, Hewer E, Bewerunge-Hudler M, Schick M, Fischer R, Beschorner R, Schittenhelm J, Staszewski O, Wani K, Varlet P, Pages M, Temming P, Lohmann D, Selt F, Witt H, Milde T, Witt O, Aronica E, Giangaspero F, Rushing E, Scheurlen W, Geisenberger C, Rodriguez FJ, Becker A, Preusser M, Haberler C, Bjerkvig R, Cryan J, Farrell M, Deckert M, Hench J, Frank S, Serrano J, Kannan K, Tsirigos A, Brück W, Hofer S, Brehmer S, Seiz-Rosenhagen M, Hänggi D, Hans V, Rozsnoki S, Hansford JR, Kohlhof P, Kristensen BW, Lechner M, Lopes B, Mawrin C, Ketter R, Kulozik A, Khatib Z, Heppner F, Koch A, Jouvet A, Keohane C, Mühleisen H, Mueller W, Pohl U, Prinz M, Benner A, Zapatka M, Gottardo NG, Driever PH, Kramm CM, Müller HL, Rutkowski S, von Hoff K, Frühwald MC, Gnekow A, Fleischhack G, Tippelt S, Calaminus G, Monoranu CM, Perry A, Jones C, Jacques TS, Radlwimmer B, Gessi M, Pietsch T, Schramm J, Schackert G, Westphal M, Reifenberger G, Wesseling P, Weller M, Collins VP, Blümcke I, Bendszus M, Debus J, Huang A, Jabado N, Northcott PA, Paulus W, Gajjar A, Robinson GW, Taylor MD, Jaunmuktane Z, Ryzhova M, Platten M, Unterberg A, Wick W, Karajannis MA, Mittelbronn M, Acker T, Hartmann C, Aldape K, Schüller U, Buslei R, Lichter P, Kool M, Herold-Mende C, Ellison DW, Hasselblatt M, Snuderl M, Brandner S, Korshunov A, von Deimling A, Pfister SM. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours. Nature. 2018 Mar 22;555(7697):469-474. 

Gröbner SN, Worst BC, Weischenfeldt J, Buchhalter I, Kleinheinz K, Rudneva VA, Johann PD, Balasubramanian GP, Segura-Wang M, Brabetz S, Bender S, Hutter B, Sturm D, Pfaff E, Hübschmann D, Zipprich G, Heinold M, Eils J, Lawerenz C, Erkek S, Lambo S, Waszak S, Blattmann C, Borkhardt A, Kuhlen M, Eggert A, Fulda S, Gessler M, Wegert J, Kappler R, Baumhoer D, Burdach S, Kirschner-Schwabe R, Kontny U, Kulozik AE, Lohmann D, Hettmer S, Eckert C, Bielack S, Nathrath M, Niemeyer C, Richter GH, Schulte J, Siebert R, Westermann F, Molenaar JJ, Vassal G, Witt H; ICGC PedBrain-Seq Project; ICGC MMML-Seq Project, Burkhardt B, Kratz CP, Witt O, van Tilburg CM, Kramm CM, Fleischhack G, Dirksen U, Rutkowski S, Frühwald M, von Hoff K, Wolf S, Klingebiel T, Koscielniak E, Landgraf P, Koster J, Resnick AC, Zhang J, Liu Y, Zhou X, Waanders AJ, Zwijnenburg DA, Raman P, Brors B, Weber UD, Northcott PA, Pajtler KW, Kool M, Piro RM, Korbel JO, Schlesner M, Eils R, Jones DTW, Lichter P, Chavez L, Zapatka M, Pfister SM. The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature. 2018 Mar 15;555(7696):321-327. 

Mackay A, Burford A, Carvalho D, Izquierdo E, Fazal-Salom J, Taylor KR, Bjerke L, Clarke M, Vinci M, Nandhabalan M, Temelso S, Popov S, Molinari V, Raman P, Waanders AJ, Han HJ, Gupta S, Marshall L, Zacharoulis S, Vaidya S, Mandeville HC, Bridges LR, Martin AJ, Al-Sarraj S, Chandler C, Ng HK, Li X, Mu K, Trabelsi S, Brahim DH, Kisljakov AN, Konovalov DM, Moore AS, Carcaboso AM, Sunol M, de Torres C, Cruz O, Mora J, Shats LI, Stavale JN, Bidinotto LT, Reis RM, Entz-Werle N, Farrell M, Cryan J, Crimmins D, Caird J, Pears J, Monje M, Debily MA, Castel D, Grill J, Hawkins C, Nikbakht H, Jabado N, Baker SJ, Pfister SM, Jones DTW, Fouladi M, von Bueren AO, Baudis M, Resnick A, Jones C. Integrated Molecular Meta-Analysis of 1,000 Pediatric High-Grade and Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Cancer Cell. 2017 Oct 9;32(4):520-537.e5

Bender S, Gronych J, Warnatz H-J, Hutter B, Gröbner S, Rhyzova M, Pfaff E, Hovestadt V, Weinberg F, Halbach S, Kool M, Northcott PA, Sturm D, Bjerke L, Zichner T, Stütz A, Schramm K, Huang B, Buchhalter I, Heinold M, Risch T, Worst BC, van Tilburg C, Weber UD, Zapatka M, Raeder B, Milford D, Heiland S, von Kalle C, Previti C, Lawerenz C, Kulozik AE, Unterberg A, Witt O, von Deimling A, Capper D, Truffaux N, Grill J, Jabado N, Sehested AM, Sumerauer D, Brahim DHB, Trabelsi S, Ng HK, Zagzag D, Allen JC, Karajannis MA, Gottardo NG, Jones C, Korbel O, Schmidt S, Wolf S, Reifenberger G, Felsberg J, Brors B, Herold-Mende C, Lehrach H, Brummer T, Korshunov A, Eils R, Yaspo ML, Pfister SM*, Lichter P*, Jones DTW*. Recurrent MET fusion genes represent a druggable target in paediatric glioblastoma. Nat Med. 2016 Nov;22(11):1314-1320.

Ernst, K.

Establishment and evaluation of single-cell RNA-sequencing methods to investigate tumor heterogeneity in newly generated pediatric glioma models

Deng, M. Y.
Molecular identification and characterization of novel pediatric brain tumor entities through genome-wide DNA methylation profiling

Sommerkamp, A.
Molecular comparison, preclinical modeling and improved diagnostics of pediatric low-grade gliomas 

Ismer, B.
Novel gene fusions identified as new drug targets in paediatric glioma and their pre-clinical characterization

Maile, J.
Profiling of epigenetic-related vulnerabilities in K27M diffuse midline glioma using CRISPR/Cas9 genetic screening