Landkarte der genetischen Brustkrebs-Risikomarker neu gezeichnet
Zahlreiche genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben in den letzten Jahren in 150 verschiedenen Regionen des menschlichen Erbguts Varianten entdeckt, die mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert sind. Doch die konkret verantwortlichen Gene und Genvarianten waren bisher weitgehend unbekannt. Ein internationales Konsortium unter Federführung von Wissenschaftlern der Universität Cambridge, an dem Forscher aus über hundert Institutionen beteiligt waren, hat nun innerhalb dieser 150 Regionen 191 Gene identifiziert, die das gesteigerte Risiko tatsächlich verantworten könnten. Damit konnten die Wissenschaftler, unter anderem aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum, das bislang detaillierteste Bild der genetischen Brustkrebsrisiken zeichnen.
Viel mehr Gene als bisher bekannt tragen zum Brustkrebsrisiko bei
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Brustkrebs ist – wie die meisten Krankheiten – eine komplexe, polygenetische Erkrankung. Das heißt, nicht eine einzelne Genvariante oder ein einzelnes Gen ist die Ursache der Krankheit, sondern die Kombination mehrerer Varianten erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass ein Mensch an Brustkrebs erkrankt.
Bisherige genomweite Assoziationsstudien (GWAS), bei denen das Erbgut von Brustkrebspatientinnen mit der DNA gesunder Frauen verglichen wurde, haben rund 150 Regionen im Genom identifiziert, die das Brustkrebsrisiko beeinflussen. Doch die Forscher wissen nur, dass innerhalb dieser Regionen eine oder mehrere genetische Veränderungen (Einzelnukleotid-Polymorphismen, SNPs) vorliegen, die das Krebsrisiko beeinflussen. Bisher wissen sie aber nicht, welche konkreten Gene die Erkrankung verursachen. Die meisten genetischen Varianten befinden sich sogar außerhalb der Gene, sie regulieren beispielsweise, wie häufig ein bestimmtes Gen abgelesen wird.
Mit der aktuellen Arbeit wollten die Wissenschaftler eingrenzen, welche Erbgutvarianten tatsächlich ursächlich für die Erkrankung sind, welche zelluläre Auswirkung sie haben könnten und welche Gene beteiligt sind. „Wir brauchen diese Informationen, da sie uns Anhaltspunkte für zukünftige Möglichkeiten einer effektiveren Prävention und gezielteren Früherkennung geben könnten", sagt Hermann Brenner, einer der Koautoren aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ).
An der aktuellen Studie haben Forscher aus weit über hundert Institutionen weltweit zusammengearbeitet, um das Erbgut von 110.000 Brustkrebspatientinnen mit dem von rund 90.000 gesunden Kontrollpersonen zu vergleichen. Innerhalb der 150 Erbgutregionen identifizierten sie 352 Risikovarianten. Mit statistischen Methoden konnten die Wissenschaftler mit einiger Sicherheit 191 am Brustkrebs beteiligte Gene identifizieren - weniger als jedes fünfte davon war zuvor im Zusammenhang mit Brustkrebs bekannt. „Diese unglaubliche Menge an neu entdeckten Genen, die mit Brustkrebs in Verbindung stehen, unterstreicht, wie komplex die Erkrankung ist. Die Arbeit hilft uns, ein viel genaueres Bild davon zu bekommen, wie Brustkrebs entsteht und sich entwickelt", sagt Ute Hamann, Koautorin aus dem DKFZ.
Etwa ein Drittel der neu entdeckten genetischen Varianten prädisponiert Frauen für die Entwicklung des häufigen hormonabhängigen Brustkrebses, der bei vier von fünf Patientinnen diagnostiziert wird und auf Hormonbehandlungen wie Tamoxifen anspricht. Rund 15 Prozent der genetischen Varianten prädisponieren Frauen für den selteneren Typ, den Östrogenrezeptor-negativen Brustkrebs. Die übrigen genetischen Varianten spielen bei beiden Arten von Brustkrebs eine Rolle.
In der Mehrzahl der Fälle beeinflussen die genetischen Varianten die Genexpression, also die Häufigkeit, mit der ein Gen abgelesen wird. Damit regulieren sie die Menge des erzeugten Proteins und nicht die Art des Proteins selbst. So beeinflussen beispielsweise neun verschiedene Varianten das gleiche Gen für den Östrogenrezeptor (ESR1). Viele andere Varianten beeinflussen die Bindungsstellen des Östrogenrezeptors und regulieren dadurch wiederum andere Gene. Dies unterstreicht die Bedeutung des ESR1-Gens und seines Proteinprodukts, des Östrogenrezeptors, für die Entstehung von Brustkrebs.
„Jede einzelne genetische Variante erhöht das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, nur um einen sehr geringen Betrag. Doch zusammengenommen ermöglichen sie es, genetische Tests zu verfeinern und Frauen künftig ein klareres Bild ihres genetischen Risikos zu geben", sagt Ute Hamann. „Langfristig können die Ergebnisse außerdem dabei helfen, bessere Strategien zur Risikoreduktion und auch neue Therapieansätze zu entwickeln."
Laura Fachal et al.: Fine-mapping of 150 breast cancer risk regions identifies 191 likely target genes.
Nature Genetics 2020, DOI: 10.1038/s41588-019-0537-1
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