Molekulare Super-Verstärker: Ein neuer Schlüssel zur zielgerichteten Therapie bei kindlichen Hirntumoren
Ependymome sind eine heterogene Gruppe von Krebserkrankungen, die in jedem Lebensalter auftreten können und zu den häufigsten Hirntumoren bei Kindern zählen. Die genetischen Ursachen für ihre Entstehung sind weitgehend unbekannt und zielgerichtete Behandlungen gibt es bisher nicht. Wissenschaftler vom „Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg" (KiTZ) haben zusammen mit Kollegen aus den USA und Kanada nun einen molekularen Ansatz entwickelt, der ganz neue Behandlungsperspektiven eröffnet.
Das Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ).
Neben der Magnetresonanztomografie (MRT, siehe Foto) spielen molekulargenetische Analysetechniken bei der Charakterisierung von kindlichen Hirntumoren eine immer größere Rolle.
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Zielgerichtete Therapien in der Krebsmedizin beruhen heute häufig auf der Sequenzierung des Tumorgenoms – eine Technik, mit deren Hilfe sich Zielstrukturen für Präzisionsmedikamente ausfindig machen lassen. Bei einigen Krebsarten konnten solche Strukturen bisher aber nicht identifiziert werden. Dazu gehören auch die Ependymome, eine Gruppe von Hirntumoren, die als weitestgehend resistent gegen Chemotherapien gelten und für die neue Behandlungsverfahren deshalb besonders wichtig wären. Ependymome treten sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auf. Im Kindesalter zählen sie zu den häufigsten Hirntumoren.
Auf der Suche nach neuen therapeutischen Ansätzen in der Behandlung von Ependymomen gingen Wissenschaftler vom KiTZ in Heidelberg mit Kollegen der Cleveland Clinic (Ohio, USA) und des Hospital for Sick Children in Toronto (Kanada) nun einen „Umweg": Sie testeten einen alternativen Ansatz und nahmen dafür so genannte „Enhancer" unter die Lupe, das sind Regionen im Erbgut, die die Aktivität bestimmter Gene regulieren, indem sie beispielsweise als Andockstellen für Steuerproteine (Transkriptionsfaktoren) dienen. Gruppen von Enhancern mit besonderem Verstärkerpotenzial für zentrale Zellvorgänge bezeichnet man auch als „Super-Enhancer". Diese konnten in der Vergangenheit bereits bei anderen Krebsarten mit der Tumorentwicklung in Verbindung gebracht werden.
„Mit verschiedenen genetischen und epigenetischen Analysemethoden konnten wir an 42 Ependymom-Proben fast 1700 Super-Enhancer identifizieren und diese bestimmten molekularen Gruppen von Ependymome zuordnen", sagte Marcel Kool, Gruppenleiter in der Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie „am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Mitarbeiter des "Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg" (KiTZ)." „Anschließend haben wir gezeigt, dass viele dieser Super-Enhancer die Aktivität von Genen beeinflussen, die mit der Krebsentstehung in Verbindung stehen."
Die 15 häufigsten Super-Enhancer untersuchten die Forscher dann noch genauer. Es gelang ihnen nachzuweisen, dass diese Verstärkerelemente Moleküle regulieren, die an zentralen Zellvorgängen beteiligt sind und sich daher als Angriffsstellen („Targets") für zielgerichtete Therapien eignen könnten. „Wir haben damit ganz neue Regelkreise identifiziert, die die Tumorentwicklung bei Ependymomen steuern. Diese Regelkreise konnten wir mit bestimmten Wirkstoffen unterbrechen – daraufhin wuchsen die Ependymomzellen langsamer und starben schließlich ab" sagt Kristian Pajtler, Gruppenleiter der Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie am DKFZ und KiTZ-Mitarbeiter, außerdem Kinderarzt am Universitätsklinikum Heidelberg. Und Stefan Pfister, Direktor „Präklinische Kinderonkologie" am KiTZ, DKFZ-Abteilungsleiter und Oberarzt am Universitätsklinikum fasst zusammen: „Die Forschungsergebnisse eröffnen perspektivisch völlig neue Behandlungsmöglichkeiten für Kinder mit Ependymomen, eine Gruppe von Tumoren, für die wir bislang keine guten medikamentösen Behandlungsansätze zur Verfügung hatten."
Das Projekt wurde durch den an Kristian Pajtler verliehenen Förderpreis für Neuroonkologie der Sibylle Assmus Stiftung gefördert.
Originalpublikation:
Mack et al. Therapeutic Targeting of Ependymoma as Informed by Oncogenic Enhancer Profiling. In: NATURE, Online publication 20th December 2017; DOI: 10.1038/nature25169
Das Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg (KiTZ)
Das „Hopp-Kindertumorzentrum am NCT Heidelberg" (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ). Das KiTZ ist gleichzeitig Therapie- und Forschungszentrum für onkologische und hämatologische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Es verfolgt das Ziel, die Biologie kindlicher Krebserkrankungen wissenschaftlich zu ergründen und vielversprechende Forschungsansätze eng mit der Patientenversorgung zu verknüpfen – von der Diagnose über die Behandlung bis hin zur Nachsorge. Krebskranke Kinder, gerade auch diejenigen, für die keine etablierten Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, bekommen im KiTZ einen individuellen Therapieplan, den Experten verschiedener Disziplinen in Tumorkonferenzen gemeinsam erstellen. Viele junge Patienten können an klinischen Studien teilnehmen und erhalten damit Zugang zu neuen Therapieoptionen. Beim Übertragen von Forschungserkenntnissen aus dem Labor in die Klinik übernimmt das KiTZ damit Vorbildfunktion.