Wandzellen der Blutgefäße steuern Metastasierung

Bei vielen Krebserkrankungen gilt der Patient nach chirurgischer Entfernung des Tumors als krebsfrei. Doch bei einem großen Prozentsatz der Kranken hat der Tumor zu diesem Zeitpunkt bereits Zellen ausgestreut. Daher verordnen Ärzte im Anschluss an die Operation oft eine Chemotherapie, die abgesiedelte Krebszellen bekämpfen soll. Doch da es keine Methode gibt, diese gefährlichen Zellen direkt nachzuweisen, wissen Ärzte nicht, welcher Patient tatsächlich von der belastenden Therapie profitiert.

„Das ist ein großes Dilemma für viele Krebspatienten: Sollen sie sich für eine hochdosierte Chemotherapie mit allen schweren Nebenwirkungen entscheiden oder stattdessen ein höheres Risiko für Metastasen in Kauf nehmen?“, fragt Professor Hellmut Augustin. Seine Arbeitsgruppe am Deutschen Krebsforschungszentrum und der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg sucht daher nach schonenderen Alternativen, um die Entstehung von Tochtergeschwülsten zu unterdrücken.

Dabei setzen die Forscher auf neue wissenschaftliche Erkenntnisse, die eine weitaus aktivere Rolle der Wandzellen der Blutgefäße (Endothelzellen) für das Tumorwachstum nahelegen, als dies bisher bekannt war. Tumorzellen veranlassen Blutgefäße in ihrer Umgebung dazu, neue Kapillaren sprossen zu lassen, die den Tumor versorgen und sein Wachstum ermöglichen. Dieser „Angiogenese“ genannte Prozess wird bereits seit zehn Jahren therapeutisch genutzt; Angiogenese-hemmende Medikamente sollen die Wirkung etablierter Chemotherapeutika unterstützen.

Neuere Erkenntnisse zur Metastasierung weisen darauf hin, dass Endothelzellen darüber hinaus selbst zahlreiche Faktoren produzieren, die das Tumorwachstum fördern. Augustins Ansatz ist es daher, nicht nur die Gefäßbildung in Tumoren zu unterdrücken, sondern gleichzeitig die Produktion dieser Wachstumsfaktoren zu hemmen. In ihrer aktuellen Arbeit haben die Wissenschaftler das Molekül Angiopoietin-2 ins Visier genommen. Es wird von Endothelzellen gebildet und spielt eine zentrale Rolle bei der Angiogenese.

Die Forscher übertrugen Brust- oder Lungenkrebszellen auf Mäuse, ließen Tumoren heranwachsen und entfernten sie zu einem frühen Zeitpunkt operativ. Um Metastasen vorzubeugen, erhielten die Tiere nach der Operation verschiedene Arten der Chemotherapie sowie teilweise zusätzlich einen blockierenden Antikörper gegen Angiopoietin-2. Während die Chemotherapie allein nicht wirksam war, entwickelten mit dem Angiopoietin-2-Antikörper behandelten Tiere deutlich weniger Metastasen in Lunge und Knochen als ihre unbehandelten Artgenossen.

Gesteigert wurde dieser Effekt durch Kombination des Antikörpers mit einer so genannten metronomen Chemotherapie: Dabei werden die zytostatischen Substanzen niedrigdosiert dauerhaft verabreicht. Mäuse, die die Kombinationstherapie erhielten, lebten länger als Tiere, die nur mit dem Antikörper gegen Angiopoietin-2 behandelt wurden.

In anschließenden Gewebeanalysen untersuchten die Wissenschaftler, was die Kombinationstherapie genau bewirkt. Dabei entdeckten sie, dass Angiopoietin-2 nicht nur das Gefäßwachstum fördert, sondern darüber hinaus auf die Endothelzellen zurückwirkt und sie dazu anregt, tumorfördernde Makrophagen in die Umgebung der Krebszellen zu locken. Wurde Angiopoietin-2 blockiert, wanderten deutlich weniger krebsfördernde Immunzellen in die Tumorumgebung ein.

Die niedrigdosierte metronome Chemotherapie, die die Wirksamkeit des Therapieansatzes weiter steigerte, richtet sich im Gegensatz zur herkömmlichen Hochdosis-Chemotherapie nicht primär gegen die Tumorzellen selbst, sondern verhindert, dass sich bestimmte Zellen aus dem Knochenmark im Tumor ansiedeln, die ebenfalls das Tumorwachstum fördern.

„Mit unserer Kombinationstherapie gehen wir also von mehreren Seiten gleichzeitig gegen die Ansiedlung von Metastasen vor: Zum einen drosseln wir ihre Gefäßversorgung. Zum anderen verhindern wir, dass sich tumorfördernde Makrophagen ansiedeln, die eine entzündliche Umgebung schaffen und damit gewissermaßen den Boden für eine dauerhafte Ansiedlung der Krebszellen bereiten“, erklärt Hellmut Augustin.

„Wir können natürlich nicht voraussagen, ob sich die Ergebnisse dieser präklinischen Untersuchungen eins zu eins auf den Menschen übertragen lassen“, betont der Wissenschaftler. „Aber wir haben bei unseren Experimenten viel darüber gelernt, wie Metastasen entstehen. Das Wissen wollen wir nun gezielt in eine klinische Anwendung übersetzen.“

Kshitij Srivastava, Junhao Hu, Claudia Korn, Soniya Savant, Martin Teichert, Stephanie S. Kapel, Manfred Jugold, Eva Besemfelder, Markus Thomas, Manolis Pasparakis und Hellmut G. Augustin: Postsurgical adjuvant tumor therapy by combining anti-Angiopoietin-2 and metronomic chemotherapy limits metastatic growth. Cancer Cell 2014, DOI 10.1016/j.ccell.2014.11.005