Fusionsprotein hält Krebszellen dauerhaft teilungsaktiv
Ein verändertes Protein, das bei bösartigen Bindegewebstumoren von Jugendlichen und jungen Erwachsenen auch für die Diagnose genutzt wird, trägt entscheidend zur Entstehung und zum aggressiven Verlauf dieser Tumoren bei. Das hat ein Forscherteam am Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ) und dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) herausgefunden. Die aktuelle Studie deckt einen neuen molekularen Schaltkreis auf, der auch für andere Krebserkrankungen eine vielversprechende therapeutische Angriffsstelle sein könnte.
Das "Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg" (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und der Universität Heidelberg (Uni HD).
Zellkern einer Sarkomzelle. Das Protein SS18-SSX (weiß) dockt an die Erbsubstanz im Zellkern an und aktiviert somit Gene, die an der Krebsentstehung beteiligt sind.
© Nezha Benabdallah/KiTZ
Das Synovialsarkom ist ein bösartiger Bindegewebstumor, der zu den häufigsten Weichteilsarkomen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen gehört. Häufig wächst er im Körper an Verbindungsstellen zu Sehnen und Gelenkkapseln, beispielsweise im Knie. Betroffene haben eine vergleichsweise schlechte Langzeitprognose. Bei etwa der Hälfte schreitet der Krebs aggressiv voran und bildet Metastasen. Die meisten der jungen Patientinnen und Patienten überleben die Erkrankung dann nicht.
Die Forschergruppe um Ana Banito vom Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ) und dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) konnte zeigen, wie es diese Tumoren schaffen, ein genetisches Programm kontinuierlich aufrecht zu erhalten, so dass statt normaler Zellen Krebszellen entstehen.
Durch eine für diese Art von Sarkomen typische Verschmelzung zweier Gene entsteht ein verändertes Eiweiß, ein sogenanntes Fusionsprotein, das eine wichtige Rolle bei der Regulation von Entwicklungsgenen spielt. Teile der Gene SS18 und SSX, die normalerweise auf unterschiedlichen Chromosomen liegen, lagern sich dabei aneinander und verbinden sich. Diese Genfusion gilt derzeit als eines der wichtigsten Merkmale für die Diagnose von Synovialsarkomen und scheint entscheidend für deren Wachstum und Entstehung zu sein. Was sie genau auf molekularer Ebene bewirkt, ist jedoch immer noch unklar.
Ana Banito und ihr Forscherteam haben entdeckt, dass nur ein kleines Endstück des Fusionsproteins SS18-SSX dafür verantwortlich ist, dass bestimmte Entwicklungsgene angeschaltet werden, die normalerweise stumm sind. Durch das entscheidende Endstück kann das SS18-SSX Protein an die zuständigen Kontrollregionen andocken und die stummen Gene aktivieren. „Durch Anschalten dieser Gene wird der normale Entwicklungsprozess der Zellen blockiert. Statt sich zu Bindegewebszellen zu differenzieren, bleiben die Zellen in einem teilungsaktiven Vorläuferstadium und werden zu Tumorzellen", erklärt Ana Banito.
Doch damit nicht genug: „SS18-SSX erhält offenbar ein für Synovialsarkome typisches genetisches Programm quasi in einer Endlosschleife", beschreibt Banito ein weiteres wichtiges Ergebnis ihrer aktuellen Studie.
Auch in anderen Tumorarten scheinen SSX-Fusionsproteinen eine entscheidende Rolle für das Tumorwachstum zu spielen, wie andere Studien nahelegen. Das Forscherteam um Banito will jetzt in weiteren Studien untersuchen, ob der in ihrer aktuellen Studie entdeckte molekulare Schaltkreis eine neue therapeutische Angriffsstelle sein könnte, um Synovialsarkome erfolgreich zu behandeln.
Original publication
Benabdallah, N.,S. et al. Aberrant gene activation in synovial sarcoma relies on SSX specificity and increased PRC1.1 stability. In: Nature Structural & Molecular Biology (Online Publication September 21, 2023) DOI: 10.1038/s41594-023-01096-3
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