Abteilung Systembiologie der Signaltransduktion
Prof. Dr. Ursula Klingmüller
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Ein Versagen von Kontrollmechanismen trägt zur Tumorentwicklung bei. Ziel unserer Forschung ist es daher, molekulare Mechanismen zu entschlüsseln, die die Entscheidungen in Zellen kontrollieren und die Kommunikation im Gewebe und zwischen Organen bestimmen. Wir kombinieren quantitative Proteomik mit Mechanismus-basierter mathematischer Modellierung, um eine Früherkennung und personalisierte Behandlung von Krebs zu ermöglichen. Auf diese Weise möchten wir dazu beitragen, die Lebensqualität von Krebspatienten zu verbessern.
Eine Vielzahl von extrazellulären Signalen binden an Rezeptoren, die auf der Zelloberfläche vorhanden sind und die empfangenen Signale in eine Aktivierung von intrazellulären Signalübertragungsnetzwerken umwandeln. Einerseits wird die Dynamik der Signalübertragung in diesen Netzwerken durch den Stoffwechselzustand der Zellen beeinflusst, andererseits hat die Signaltransduktion Auswirkungen auf den Stoffwechsel. Die Reaktionen im Netzwerk werden integriert und in phänotypische Zellreaktionen wie Proliferation, Überleben und Differenzierung umgesetzt. Die meisten der zugrundeliegenden Reaktionen sind nichtlinear und laufen auf sehr unterschiedlichen Zeitskalen ab, die von Minuten bis zu Stunden und Tagen reichen können. Aufgrund dieser Komplexität sind mathematische Modellierungsansätze von Vorteil. Die Entwicklung von Mechanismus-basierten mathematischen Modellen ermöglicht nicht nur die schnelle Prüfung von Hypothesen zu Mechanismen, die zur Krebsentstehung beitragen könnten, sondern erleichtern auch die Vorhersage von Krankheitsverläufen und unterstützen die Entwicklung optimierter Interventionsstrategien zur Therapie bei einzelnen Patienten.
In enger Zusammenarbeit mit Partnern aus der mathematischen Modellierung und klinischen Partnern entwickeln wir Patienten-nahe zelluläre Modellsysteme mit einer authentischen extrazellulären Matrix, entwickeln modernste Massenspektrometrie-Ansätze für die klinische Proteomik und kombinieren zunehmend KI-basierte Modellierungsansätze mit dynamischer Signalwegmodellierung. Im Fokus unserer Arbeiten stehen Prozesse, die die Entwicklung von Leukämie, Lungenkrebs und Leberkrebs bestimmen.
Wesentliche Arbeitsgebiete der Abteilung sind:
- Etablierung von systemmedizinischen Ansätzen für eine klinische Anwendung durch standardisierte Verfahren in der Erzeugung hochwertiger Daten und die Entwicklung prädiktiver mathematischer Modelle
- Mechanistische Aufklärung der durch Erythropoietin (Epo) ausgelösten zellulären Reaktion von der Einzelzelle über die Zellpopulation bis zum gesamten blutbildenden System
- Aufklärung der Interaktionen in der Tumormikroumgebung, die zur Entwicklung von Lungenkrebs beitragen und die für eine optimierte patientenspezifische Therapie verwendet werden können.
- Entschlüsselung der Interaktion von Signaltransduktion und Stoffwechsel, um Mechanismen aufzuklären, die die Kompensation von Leberschäden aufgrund von Medikamenten oder Virusinfektionen steuern, und um modellbasierte Biomarker für die Früherkennung von Leberkrebs zu entwickeln.
Unser Ziel ist es, Mechanismus-basierte mathematische Modelle für die Vorhersage von Krankheitsverläufen zu entwickeln, um eine Früherkennung von Krebserkrankungen zu unterstützen und wirksame Interventionsstrategien zu entwickeln, mit denen ein aggressiv fortschreitender Krebs in eine kontrollierbare Krankheit umgewandelt werden kann. Daher entwickeln wir integrative Modelle, die Signaltransduktion, Stoffwechsel und phänotypische Reaktionen miteinander verknüpfen. Dies sind wesentliche Bausteine für die Erstellung mechanistischer Modelle auf mehreren Ebenen, um die Auswirkungen zellulärer Veränderungen auf das gesamte Organ vorherzusagen. Wir werden unsere auf Massenspektrometrie basierende klinische Proteomik-Pipeline weiterhin standardisieren und automatisieren, um die Erhebung von zuverlässigen quantitativen Daten zu gewährleisten und durch die Kombination von KI-basierter Mustererkennung mit dynamischer Signalwegmodellierung die Entwicklung von Vorhersagemodellen zu ermöglichen. Durch unsere klinischen Partner haben wir Zugang zu hochwertigen Patientenproben, die es uns ermöglichen, mit unseren prädiktiven mathematischen Modellen Krankheitsmechanismen zu entschlüsseln, die einen Übergang von chronischen Erkrankungen zu Krebs begünstigen oder Auswirkungen von Krebstherapien auf das Herz bestimmen.
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