Wie Blutgefäße beim
Krebs mitreden

Prof. Dr. Hellmut Augustin leitet am DKFZ und an der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg die Abteilung Vaskuläre Onkologie und Metastasierung. Er ist zudem Gründer und Direktor des European Center for Angioscience. Augustin studierte Tiermedizin an der Tierärztlichen Hochschule Hannover und forschte anschließend an der Cornell University in Ithaca/New York (USA), am Universitätsklinikum Freiburg und an der Universität Göttingen.

Die Hemmung der Blutgefäßneubildung, der Angiogenese, ist heute in der Krebsmedizin so fest verankert, dass es schwerfällt, zu glauben, dass das nicht schon immer so war. Tatsächlich hatte es dieses Therapieprinzip schwer in der Onkologie. Nach der Erstbeschreibung in den frühen 70er Jahren durch Judah Folkman dauerte es fast 20 Jahre, bis mit dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) ein zentrales Molekül identifiziert wurde, das sich pharmakologisch blockieren ließ. Danach gingen noch einmal rund 15 Jahre bis zum ersten zugelassenen Medikament ins Land: „Heute macht die Angiogenese-Hemmung einen erheblichen Anteil am gesamten Weltmarkt an Krebsmedikamenten aus", sagt Hellmut Augustin. Er leitet die Abteilung Vaskuläre Onkologie und Metastasierung am DKFZ und an der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg. Dort ist auch das European Center for Angioscience angesiedelt, dessen Gründer und Leiter Augustin ist. Die Idee hinter der Angiogenese-Hemmung lautet in etwa so: Krebszellen brauchen Sauerstoff und Nährstoffe, deshalb brauchen sie Blutgefäße, und deshalb ist es sinnvoll, dem Tumor quasi „den Saft abzudrehen", indem man verhindert, dass sich neue Blutgefäße bilden. Dass nicht auch dem gesunden Gewebe der Saft abgedreht wird, liegt daran, so das gängige Erklärungsmodell, dass sich die Blutgefäße im Tumor von denen normaler Gewebe unterscheiden: Sie sind unreifer und damit sensibler für die Blockade des Wachstumsfaktors VEGF. Doch die Therapie wirkt oft nur begrenzt: Einige der im Tumor übrig gebliebenen Gefäße reifen infolge der Behandlung aus – sie „normalisieren" sich – und entziehen sich somit den hemmenden Wirkstoffen. Viele Tumoren finden außerdem alternative Wege, das Gefäßwachstum zu stimulieren.

Die Blutgefäße sagen, wo es langgeht
Augustin hält das Modell der Angiogenese-Hemmung nicht für prinzipiell falsch, aber doch für arg simpel und mechanistisch, und vor allem für unvollständig. In 25 Jahren Forschung hat er gelernt, die Blutgefäße viel umfassender zu sehen: „Uns interessiert vor allem, wie Blutgefäße reifen und ausdifferenzieren, insbesondere ihre Innenwände, die Endothelien. Mithilfe von Next-Generation-Genomics-Techniken können wir das heute sehr gut untersuchen und zum Beispiel verstehen, warum Blutgefäße in der Leber ganz anders aussehen als etwa im Gehirn." Der Begriff Next-Generation-Genomics beschreibt aufwändige technische Verfahren, die es erlauben, die Genaktivität in unterschiedlichen Geweben in hoher Auflösung zu analysieren. So lassen sich unterschiedliche Gewebe bis auf die Ebene einzelner Zellen molekular sehr gut vergleichen. Im Rahmen ihrer langjährigen Forschung konnten die Wissenschaftler einige grundlegende Mechanismen beschreiben, die ein neues Licht auf Blutgefäße werfen: „Wir haben zum Beispiel entdeckt, dass Blutgefäße nach einer Verletzung der Leber die Regeneration des Organs steuern. Eine zentrale Rolle kommt dabei Angiopoietin2 zu, einem Molekül, das die Endothelzellen bilden." Es zeigte sich, dass die gefäßauskleidenden Zellen maßgeblich an der Übertragung von Signalen beteiligt sind: Sie setzen Botenstoffe frei, die vor Ort oder in einiger Entfernung ihre Wirkung entfalten. Spätestens nach dieser Forschungsarbeit war den Wissenschaftlern klar, dass Blutgefäße unterschätzt werden: „Blutgefäße steuern die Organfunktion. Sie sind keine passiven Röhren, sondern eher Dirigenten, die dem jeweiligen Organ sagen, wo es lang geht", so Augustin.

Auch beim Krebs sind Blutgefäße nicht nur Versorgungsstraßen 
Tun sie das möglicherweise auch bei bösartigen Tumoren? Und wenn ja, was bedeutet das für eine Krebserkrankung? Am DKFZ gehen Augustin und sein Team diesen Fragen nach. Und sie sind mittlerweile davon überzeugt, dass Blutgefäße auch bei Krebs steuernde Funktionen übernehmen – die in diesem Fall aber nicht auf die Heilung des betroffenen Organs zielen, sondern ganz im Gegenteil das Wachstum und die Metastasierung eines Tumors befördern.
Die DKFZ-Forscher haben gezeigt, dass das im Zusammenhang mit der Leberregeneration entdeckte Angiopoietin2 auch bei Krebs von Bedeutung ist. Angiopoietin2 wirkt auf einen bestimmten Signalempfänger, den Rezeptor Tie2, der seinerseits wiederum mit dem Rezeptor Tie1 in Wechselwirkung steht. Während Angiopoietin2 vor allem frühe Stadien des Tumorwachstums steuert, greift Tie1 hauptsächlich in den späteren Verlauf der Erkrankung ein. Das könnte den Rezeptor zu einem attraktiven Angriffspunkt für Medikamente machen, denn viele Krebserkrankungen werden erst in einem späteren Stadium entdeckt. Wird Tie1 beispielsweise bei Mäusen mit Brust- oder Lungenkrebs genetisch ausgeschaltet, wächst der Tumor deutlich langsamer, und es bilden sich auch weniger Metastasen. Was Tie1 im gesunden Organismus macht, ist noch nicht vollständig untersucht: „Das ist ein Signalweg, der an der Reifung und Ausdifferenzierung der Blutgefäße beteiligt ist, aber wir wissen letztlich noch nicht genau, wie das funktioniert", so Augustin. Interessanterweise ändert sich durch die Blockade von Tie1 nicht die Menge der Blutgefäße im Tumor – was dafür spricht, dass nicht allein ein Mehr oder Weniger an Tumordurchblutung entscheidend für den klinischen Effekt ist, sondern auch andere, steuernde Funktionen der Blutgefäße.

Kommen bald Medikamente, die Metastasen verhindern? 
Dass der Tie1-Rezeptor im Hinblick auf mögliche neue Krebstherapien interessant sein kann, liegt auf der Hand. „Wir haben in Kooperation mit einem pharmazeutischen Unternehmen eine Reihe von Antikörpern getestet, mit denen sich Tie1 blockieren lässt, und dabei einen vielversprechenden Kandidaten entdeckt", so Augustin. In Versuchen mit Mäusen kann dieser Antikörper Tumorwachstum und Metastasierung hemmen. Das soll jetzt weiter untersucht werden, möglichst auch in klinischen Studien. Doch das hat seine eigenen Herausforderungen: Denn die Verhinderung von Metastasen ist bisher kein typischer Parameter in klinischen Krebsstudien. Augustin hält das für nicht mehr zeitgemäß: „In den USA wird ‚metastasenfreies Überleben' beim Prostatakarzinom mittlerweile von der Zulassungsbehörde als Studienendpunkt akzeptiert." Neben dem Signalweg um Angiopoietin2 haben Augustin und sein Team weitere Mechanismen entschlüsselt, über die Blutgefäße an der Metastasierung von bösartigen Tumoren mitwirken. So haben sie ein Protein namens LRG1 identifiziert, das ebenfalls von den gefäßauskleidenden Zellen produziert wird. Gefunden haben sie es durch vergleichende Untersuchungen von Endothelzellen in Tumoren, in Metastasen und in „prämetastatischen" Geweben, die vom Tumor auf eine Besiedlung durch Krebszellen vorbereitet werden. LRG1, so hat sich herausgestellt, ist eine Art „Platzanweiser" für Metastasen: Es trägt dazu bei, dass metastatische Zellen sich leichter ansiedeln können. Ganz aktuell konnten die DKFZ-Forscher jetzt zeigen, dass eine Hemmung von LRG1 in Versuchen mit Mäusen das Wachstum der Metastasen bremsen und auch das Überleben der Tiere verlängern kann. Auch hier könnte also zukünftig eine neuartige Krebstherapie entstehen, die insbesondere auf die Metastasierung wirkt. „Insgesamt ist der Prozess der Metastasierung bisher noch nicht besonders gut verstanden", betont Augustin. „Ausgehend von den Blutgefäßen versuchen wir, die wichtigen Einzelschritte der Metastasierungskaskade zu identifizieren." Da Metastasen die tödlichste Bedrohung für Tumorpatienten sind, birgt diese Forschung große Hoffnung auf neue Behandlungsmethoden.