MicroRNA lässt Energiestoffwechsel entgleisen

Glukokortikoid-Hormone, dazu zählt etwa das bekannte Kortisol, regulieren zahlreiche wichtige Körperfunktionen, darunter auch den Energiestoffwechsel: Sie funktionieren als Gegenspieler des Insulins, lassen den Blutzucker steigen, beschleunigen die Leberverfettung und treiben den Blutfettspiegel in die Höhe.

Ein Mangel oder ein Überschuss an Glukokortikoid-Hormonen führt zu schweren Krankheitsbildern wie dem Addison- oder dem Cushing-Syndrom und kann auch zu bestimmten Symptomen des Metabolischen Syndroms, wie etwa Fettleibigkeit und Insulinresistenz, beitragen. Solche Stoffwechselstörungen können auch bei langanhaltender hochdosierter Behandlung mit Kortison (= synthetisches Kortisol) auftreten.

„Glukokortikoid-Hormone spielen eine wichtige Rolle bei der Steuerung des Energiestoffwechsels, die wir aber noch nicht ganz verstanden haben“, sagt Prof. Dr. Stephan Herzig. „Wir wollten nun wissen, wie es bei Stoffwechselstörungen, die durch einen Glukokortikoid-Hormon-Überschuss gekennzeichnet sind, tatsächlich zum Entgleisen der Blutzucker- und Blutfettspiegel kommt. Uns interessiert der molekulare Mechanismus, der dahinter steckt“, erläutert der Stoffwechselexperte, der eine Brückenabteilung des Deutschen Krebsforschungszentrums, der Universität Heidelberg und des Universitätsklinikums Heidelberg leitet.

In den letzten Jahren hatten Wissenschaftler Hinweise darauf gefunden, dass so genannte Micro-RNAs wichtige Funktionen bei der Stoffwechselkontrolle ausüben können. MicroRNAs sind Abschriften winziger Abschnitte des Genoms, in der Regel nur knapp über zwanzig Bausteine lang. Sie dienen nicht der Proteinproduktion, sondern regulieren eine Vielzahl von Prozessen der Zelle, wie man seit rund zwanzig Jahren zunehmend erkennt.

Herzigs Team untersuchte daher, ob in Leberzellen von Mäusen mit einem gestörten Energiestoffwechsel bestimmte microRNAs besonders auffallen.

Die Forscher verglichen dazu Leberzellen von diabetischen Mäusen, die einen erhöhten Glukokortikoid-Hormonspiegel aufwiesen, mit Zellen gesunder Tiere. Die diabetischen Tiere produzierten auffällig viel von einer microRNA mit der Bezeichnung miR-379. Schalteten die Forscher miR-379 in der Leber der kranken Mäuse aus, so normalisierte sich der zuvor drastisch erhöhte Blutfettspiegel der Tiere.

Ob miR-379 auch eine Bedeutung für den Fettstoffwechsel beim Menschen hat, untersuchten die Wissenschaftler an Gewebeproben von 70 Personen. Schlanke Menschen wiesen niedrigere miR-379 im Lebergewebe auf als fettleibige. Je höher die miR-379-Konzentrationen, desto höhere Blutfettspiegel hatten die Betroffenen.

„Wir konnten hier erstmalig zeigen, dass die Glukokortikoid-Hormon-gesteuerte miR-379 eine entscheidende Kontrollinstanz für Störungen des Fett- und Zuckerstoffwechsels ist“, sagt Stephan Herzig. „Damit haben wir gleichzeitig eine Möglichkeit entdeckt, diesem unheilvollen Prozess entgegenzusteuern: Mit einem Wirkstoff, der miR-379 ausschaltet, lässt sich der Energiestoffwechsel möglicherweise normalisieren. Es sind heute bereits Methoden verfügbar, um microRNAs mit der so genannten Antisense-Technologie ausschalten. Daher könnte es in überschaubarer Zeit gelingen, einen solchen Wirkstoff zu entwickeln.“

Roldan M de Guia, Adam J Rose, Anke Sommerfeld, Oksana Seibert, Daniela Strzoda, Annika Zota, Yvonne Feuchter, Anja Krones-Herzig, Tjeerd Sijmonsma, Milen Kirilov, Carsten Sticht, Norbert Gretz, Geesje Dallinga-Thie, Sven Diederichs, Nora Klöting, Matthias Blüher, Mauricio Berriel Diaz und Stephan Herzig: MicroRNA-379 couples glucocorticoid hormones to dysfunctional lipid homeostasis. EMBO Journal 2014, DOI: 10.15252/embj.201490464