Doppelsignal aktiviert Killerzellen

Eine Infektion mit humanen Zytomegalieviren (HCMV) verursacht bei gesunden Erwachsenen meist keine Symptome. Doch bei Personen mit geschwächtem Immunsystem, etwa Leukämiepatienten nach einer Knochenmarkstransplantation, kann das Virus zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Auch für ungeborene Kinder ist HCMV lebensgefährlich: Kein anderer Erreger wird während der Schwangerschaft so häufig von der Mutter auf den Fetus übertragen.

Eine gut funktionierende Körperabwehr hält die Viren normalerweise in Schach, in erster Linie über den „angeborenen Arm“ des Immunsystems*. Dessen wichtigste „Waffengattung“ sind die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen). Ein kleiner Teil dieser Killerzellen trägt auf seiner Oberfläche das aktivierende Rezeptormolekül CD94/NKG2C. Genau diese Gruppe der NK-Zellen vermehrt sich stark während einer Zytomegalievirus-Infektion. Die molekularen Signale, die dafür verantwortlich sind, waren bisher nicht bekannt und konnten nun entschlüsselt werden.

Um herauszufinden, welche Faktoren für die HCMV-spezifische Vermehrung der NK-Zellen nötig sind, kultivierten die Forscher aus der Abteilung von Dr. Adelheid Cerwenka im Deutschen Krebsforschungszentrum HCMV-infizierte Bindegewebszellen zusammen mit Immunzellen aus dem Blut gesunder Spender.

Dabei stellte sich heraus, dass bestimmte Immunzellen – Monozyten, die den Oberflächenmarker CD14 tragen – durch ihre Produktion des Botenstoffs IL-12 für die Vermehrung der CD94/NKG2C-tragenden NK-Zellen unerlässlich sind. Neutralisierten die Forscher das IL-12, wurde die NK-Zell-Vermehrung stark vermindert. Jedoch ist nicht nur der Botenstoff, sondern tatsächlich auch die Präsenz der CD14-Monozyten erforderlich.

Außerdem vermehren sich die CD94/NKG2C-tragenden NK-Zellen nur dann, so erkannte Cerwenkas Team, wenn die infizierten Zellen das Molekül HLA-E auf ihrer Oberfläche tragen. HLA-E ist der Bindungspartner des Rezeptors CD94/NKG2C. Es ist nahe verwandt mit den Präsentationsmolekülen, die bei der erworbenen Immunität als „Präsentierteller“ für Antigene unerlässlich sind. HCMV-infizierten Zellen steigern die Produktion von HLA-E.

„Die Aktivierung der NK-Zellen durch das Zytomegalievirus ist ein komplexer Vorgang, der viele verschiedene Moleküle involviert. Wir konnten nun ein Signal 1 (HLA-E vermittelt) und ein Signal 2 (vermittelt durch IL-12 und Monozyten) identifizieren, die beide notwendig sind, damit sich NK-Zellen, die den aktivierenden CD94/NKG2C-Rezeptor tragen, vermehren“, erklärt Alexander Rölle, einer der beiden Erstautoren der Arbeit.

„Diese Aktivierung erinnert stark an das „Doppelsignal“, das benötigt wird, um das erworbene Immunsystem scharf zu machen. Dessen T- und B-Zellen müssen nach dem aktivierenden Antigenkontakt (Signal 1) in der Gegenwart anderer, so genannter ko-stimulatorischer Signale (Signal 2) erst eine Vermehrungsphase durchlaufen, bis die Abwehr steht“, erklärt Adelheid Cerwenka, Immunologin am Deutschen Krebsforschungszentrum und Leiterin der Studie. Sie fügt hinzu „Die genaue Kenntnis dieser Interaktionen kann in Zukunft helfen, Patienten mit lebensgefährlichen HCMV-Infekten besser zu behandeln, indem wir die Aktivierung ihrer NK-Zellen unterstützen. Da NK-Zellen außerdem auch eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Tumorzellen spielen, könnte das Ergebnis auch die Entwicklung von Krebs-Immuntherapien weiterbringen“.

Alexander Rölle, Julia Pollmann, Eva-Maria Ewen, Anne Halenius, Hartmut Hengel und Adelheid Cerwenka: IL-12-producing monocytes and HLA-E control HCMV-driven NKG2C+ NK cell expansion. Journal of Cinical Investigation 2014, DOI: 10.1172/JCI77440

*Die körpereigene Abwehr gliedert sich in das angeborene und das erworbene Immunsystem. Das angeborene System dient zur sofortigen Verteidigung des Körpers. Die Zellen des angeborenen Systems tragen keine spezifischen Rezeptoren, sondern reagieren gegen eine breites Spektrum von Keimen (Fresszellen, Granulozyten) oder veränderten Körperzellen (NK-Zellen). Im Gegensatz dazu tragen die T- und B-Lymphozyten, die zum erworbenen Immunsystem zählen, auf ihrer Oberfläche hochspezifische Rezeptormoleküle, die sich gegen Proteinkomponenten bestimmter Erreger richten. Treffen diese langlebigen Zellen, die eine Art Gedächtnis des Immunsystems darstellen, erneut auf den entsprechenden Erregern, so müssen sie sich erst vermehren, bevor sie eine schlagkräftige Abwehr aufbauen können. Deshalb vergehen einige Tage, bis die erworbene Abwehr einsatzfähig ist.