Maßgeschneiderte Viren für verbesserte Krebstherapie

Einige Parvoviren können Krebszellen befallen und vernichten, verursachen aber beim Menschen keine Krankheitssymptome. Seit 1992 erforschen Wissenschaftler um Prof. Jean Rommelaere im Deutschen Krebsforschungszentrum diese Viren mit dem Ziel, sie für die Krebstherapie einzusetzen. Die Forscher wählten dafür Parvoviren des Stamms H1, die normalerweise Nagetiere befallen, aber auch für menschliche Zellen infektiös sind. H1-Viren töten Tumorzellen aufgrund natürlicher Eigenschaften ab, ihr Erbgut muss dafür nicht genetisch verändert werden. Im Universitätsklinikum Heidelberg wird bereits eine Behandlung von bösartigen Hirntumoren mit H1-Viren in einer klinischen Phase I/IIa-Studie geprüft.

"Die Viren vernichten ausschließlich Krebszellen. Aber mit der gleichen Effizienz wie Krebszellen infizieren sie auch gesunde Zellen. Dort richten sie zwar keine Schaden an und können sich darin auch nicht vermehren. Aber dadurch verlieren wir jedes Mal einen großen Teil der therapeutischen Viren", sagt Jean Rommelaere. Als Lösung für dieses Problem konstruierten die Forscher ein Virus "auf dem Reißbrett": Sie veränderten das Erbgut des Erregers so, dass das Virus seine Infektionsfähigkeit verliert. In einem zweiten Schritt wurde das nun nicht mehr infektiöse Virus mit einem molekularen Schlüssel für Krebszellen ausgestattet.

Anhand eines computerbasierten 3D-Models der Proteinkapsel des H1-Virus konnten Antonio Marchini und Kollegen aus Jean Rommelaeres Abteilung identifizieren, wie das Virus mit Zellen in Kontakt tritt: Es dockt an Proteine auf der Zelloberfläche an, die mit Sialinsäure gekoppelt sind. Die Forscher tauschten daraufhin zwei Aminosäuren eines Virusproteins aus, die für den Kontakt mit der Sialinsäure ausschlaggebend sind. Diese geringfügige Veränderung reduzierte die Infektionsfähigkeit von H1 dramatisch: In Zellen, die mit dem genveränderten Virus behandelt wurden, fand sich nicht einmal ein Zehntel der Virusmenge, wie sie nach einer Infektion mit dem unveränderten H1 zu erwarten gewesen wäre.

In einem zweiten Schritt statteten Marchini und Kollegen die nadelartigen Eiweißstrukturen der Viruskapsel mit drei zusätzlichen Aminosäuren aus. Das verleiht den Viren die Fähigkeit, an ein so genanntes Integrin anzudocken: Dieses krebstypische Zellmembran-Protein wird von vielen Tumoren im Übermaß produziert. Die doppelt veränderten Viren erlangten ihre Infektionsfähigkeit zurück: Normale Zellen, die kein oder nur wenig Integrin tragen, blieben verschont. Melanomzelle jedoch, die große Mengen des krebstypischen Integrins produzieren, ließen sich mit dem doppelt veränderten Parvovirus vergleichbar effizient infizieren wie mit dem natürlichen H1-Virus.

"Das war ein erster Beweis, dass es grundsätzlich möglich ist, Eigenschaften von H1 nach Plan zu verändern. Wir werden sicher noch einige Anläufe benötigen, um die Viren im zweiten Schritt noch spezifischer auf Krebszellen zuzuschneiden. Außerdem haben wir bereits Ideen, wie wir die Infektionsfähigkeit und das Potenzial, Krebszellen zu vernichten, weiter verbessern können", sagt Antonio Marchini.

Xavier Allaume, Nazim El-Andaloussi, Barbara Leuchs, Serena Bonifati, Amit Kulkarni, Tiina Marttila, Johanna K. Kaufmann, Dirk M. Nettelbeck, Jürgen Kleinschmidt, Jean Rommelaere und Antonio Machini: Retargeting of Rat Parvovirus H-1PV to Cancer Cells through Genetic Engineering of the Viral Capsid. J Virol. April 2012, DOI :10.1128/JVI.06208-11