Defekte Erbgut-Verpackung bei bösartigem Hirntumor

Glioblastome wachsen äußerst aggressiv in gesundes Hirngewebe ein und sind darüber hinaus hochgradig resistent gegenüber Strahlen- und Chemotherapie. Daher gelten sie als die bösartigsten aller Hirntumoren. Die heute verfügbaren Behandlungsverfahren können oft nur wenig gegen die Erkrankung ausrichten. An einem Glioblastom können Menschen jeden Alters erkranken, Kinder sind jedoch seltener betroffen als Erwachsene.

Um die molekularen Vorgänge bei der Entstehung dieser Tumoren besser zu verstehen und dadurch neue Therapieansätze zu entwickeln, entzifferte ein internationales Forscherteam nun das Erbgut von 48 Glioblastomen bei Kindern. Die Federführung bei diesem Projekt hatte Dr. Stefan Pfister aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum und der Universitätskinderklinik Heidelberg gemeinsam mit Nada Jabado von der McGill-Universität im kanadischen Montreal.

In beinahe jedem zweiten Fall entdeckten die Forscher Genveränderungen, die sich auf die so genannten Histone auswirken Diese Eiweiße dienen der Zelle als Spulen, auf die der meterlange DNA-Faden gewickelt wird. Teils wiesen die Histon-Gene selbst die Veränderung auf, teils waren Gene für zwei weitere Eiweiße betroffen, die dabei mithelfen, die DNA auf die Histon-Spulen aufzuwickeln.

Die Histon-Mutationen sind charakteristisch für die Tumoren im Kindesalter (36 Prozent), bei Glioblastomen erwachsener Patienten treten sie dagegen nur vereinzelt auf (3 Prozent), bei weniger aggressiven Hirntumoren gar nicht.

Histone sind entwicklungsgeschichtlich gesehen uralte Proteine, die sich bei Mensch, Maus oder Fadenwurm kaum voneinander unterscheiden. Bis vor wenigen Jahren hielt man sie für reines Verpackungsmaterial der DNA: Inzwischen ist aber bekannt, dass sie darüber hinaus entscheiden, welche Gene abgelesen werden und welche nicht; und damit in die Steuerung der Zellfunktion eingreifen. Eine Vielzahl chemischer Markierungen an bestimmten Positionen des Histons entscheidet darüber, ob ein Gen zugänglich ist oder nicht.

"Die Mutationen, die wir entdeckt haben, betreffen besonders häufig solche Regionen des Histons, die die Genaktivität steuern. Tumorzellen mit Histon-Mutationen haben daher oft ein verändertes Genaktivitätsprofil", sagt der Kinderarzt und Molekularbiologe Stefan Pfister und erläutert weiter: "Wir haben hier erstmals eine Histon-Mutation im Zusammenhang mit einer Erkrankung entdeckt. Ein einzelner kleiner Histon-Defekt kann umfassende Veränderungen der Genaktivität bewirken und darüber hinaus die Lebensspanne einer Zelle beeinflussen - beides zusammen kann zu Krebs führen."

So genannte epigenetische Therapien, die die chemischen Markierungen der Histone beeinflussen, werden bereits bei anderen Krebsarten erprobt. Die Ärzte und Wissenschaftler in Stefan Pfisters Abteilung wollen nun prüfen, ob diese Medikamente auch gegen Glioblastome mit Histon-Defekten wirksam sind.

Das Forschungsprojekt wurde unterstützt vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und der Deutschen Krebshilfe e. V. im Rahmen der Förderung von "PedBrain-Tumor", der deutschen Beteiligung am Internationalen Krebsgenom-Konsortium ICGC (15 Millionen Euro über 5 Jahre).

Jeremy Schwartzentruber*, Andrey Korshunov*, Xiao-Yang Liu*, David TW Jones, Elke Pfaff, Karine Jacob, Dominik Sturm, Adam M Fontebasso, Dong-Anh Khuong Quang, Martje Tönjes, Volker Hovestadt, Steffen Albrecht, Marcel Kool, Andre Nantel, Carolin Konermann, Anders Lindroth, Natalie Jäger, Tobias Rausch, Marina Ryzhova, Jan O. Korbel, Thomas Hielscher, Peter Hauser, Miklos Garami, Almos Klekner, Laszlo Bognar, Martin Ebinger, Martin U. Schuhmann, Wolfram Scheurlen, Arnulf Pekrun, Michael C. Frühwald, Wolfgang Roggendorf, Christoph Kramm, Matthias Dürken, Jeffrey Atkinson, Pierre Lepage, Alexandre Montpetit, Magdalena Zakrzewska, Krzystof Zakrzewski, Pawel P. Liberski, Zhifeng Dong, Peter Siegel, Andreas E. Kulozik, Marc Zapatka, Abhijit Guha, David Malkin, Jörg Felsberg, Guido Reifenberger, Andreas von Deimling, Koichi Ichimura, V. Peter Collins, Hendrik Witt, Till Milde, Olaf Witt, Cindy Zhang, Pedro Castelo-Branco, Peter Lichter, Damien Faury, Uri Tabori, Christoph Plass, Jacek Majewski, Stefan M. Pfister, Nada Jabado: Exome sequencing identifies frequent driver mutations in histone H3.3 and ATRX-DAXX in paediatric glioblastoma.
Nature, 29. Januar 2012, DOI: 10.1038/nature10833