Verschiedene Arten von Medulloblastomen entstehen aus unterschiedlichen Vorläuferzellen im Kleinhirn, indem sie deren Entwicklungsprogramme manipulieren. Um zu verstehen, welche molekularen Mechanismen dafür verantwortlich sind, müsste man jedoch auch wissen, wie sich die Vorläuferzellen normalerweise in gesunde Nervenzellen des Kleinhirns entwickeln.
Krebs ist eine Krankheit, die durch eine abnormale, unkontrollierte Zellteilung verursacht wird. Bei Erwachsenen tragen externe Faktoren wie Lebensgewohnheiten, Umweltbelastungen oder Berufsrisiken häufig zur Tumorentstehung bei. Für die Entstehung von kindlichen Tumoren spielen diese externen Faktoren jedoch eine geringere Rolle. Stattdessen wird angenommen, dass Krebs im Kindesalter durch eine Blockierung der Zelldifferenzierung während der Entwicklung entsteht. Daher setzt die Entwicklung effektiver Behandlungsstrategien pädiatrischer Tumoren eine umfassende Kenntnis der normalen zellulären Entwicklung voraus, einschließlich der Funktion der beteiligten Gene. So führt beispielsweise beim Medulloblastom, einem hochaggressiven embryonalen Hirntumor, ein Differenzierungsblock in bestimmten Vorläuferzelltypen zu vier verschiedenen Tumorsubgruppen. Jede Untergruppe hat ihre eigenen klinischen Merkmale, Prognosen und Behandlungsmöglichkeiten. Obwohl 70 Prozent der diagnostizierten Kinder ein progressionsfreies Überleben von mindestens fünf Jahren aufweisen, beeinträchtigen aktuelle Behandlungen ihre Lebensqualität erheblich. Weiterführende Kenntnisse über die Modalitäten der Medulloblastom-Erkrankung in Bezug auf ihren Entwicklungsursprung werden dazu beitragen, die patientenspezifische Behandlung zu leiten, die Remissionsraten zu erhöhen und die Langzeittoxizität zu verringern.
Mögliche genetische Ursachen konnten durch Sequenzierung von Patientenproben bereits identifiziert werden. Eine gründliche, funktionelle Validierung der mutmaßlichen krankheitsverursachenden Gene und der entsprechenden Zellzustände ist jedoch weiterhin erforderlich. Die Untersuchung der grundlegenden neuronalen Entwicklung wird dazu beitragen, die Initiation und Progression von pädiatrischen Tumoren besser zu verstehen. Aus diesen Gründen hat unsere Gruppe das langfristige Ziel, die normale Entwicklung des Kleinhirns besser zu verstehen und den Verlauf der malignen Transformation aufzuklären. Die gewonnen Kenntnisse wollen wir dazu nutzen, zielgerichtete Behandlungen mit verringerter Toxizität für Kinder mit Hirntumoren zu entwickeln.
Joshi P*, Stelzer T*, Okonechnikov K*, Sarropoulos I, Sepp M, Leiss K, Rademacher A, Yamada-Saito T, Bortolomeazzi M, Mallm J-P, da Silva PBG, Statz B, Wittmann A, Schramm K, Blattner-Johnson M, Fiesel P, Jones B, Milde T, Pajtler K, van Tilburg CM, Witt O, Rippe K, Korshunov A, Jones DTW, Thongjuea S, Jäger N, Kaessmann H, Pfister SM§, Kutscher LM§
Arnskötter M, da Silva PBG, Schouw ME, Lukasch C, Bianchini L, Sieber L, Garcia-Lopez J, Ahmad ST, Li Y, Lin H, Joshi P, Spänig L, Radoš M, Roiuk M, Sepp M, Zuckermann M, Northcott PA, Patrizi A, Kutscher LM
Kutscher LM*, Okonechnikov K*, Batora NV*, Clark J, Silva PBG, Vouri M, van Rijn S, Sieber L, Statz B, Gearhart MD, Shiraishi R, Mack N, Orr BA, Korshunov A, Gudenas BL, Smith KS, Mercier AL, Ayrault O, Hoshino M, Kool M, von Hoff K, Graf N, Fleischhack G, Bardwell VJ, Pfister SM, Northcott PA^, Kawauchi D^
