Engineering von Zellidentitäten und Krankheitsmodellen

Heterogenität, Entwicklung und Resistenz von fusionsbedingten Sarkomen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen (BMBF) 

Tumore entwickeln sich durch genetische und nicht-genetische Veränderungen, die zu intra-tumoraler Heterogenität (ITH) führen, einem Schlüsselfaktor für Rückfälle und Therapieresistenz. Unser Schwerpunkt liegt auf Knochen- und Weichteilsarkomen, die durch chimäre Fusionsgene verursacht werden. Diese dienen als Modellkrankheiten für die Untersuchung von ITH bei Krebserkrankungen mit definierten genetischen Triebkräften, um die Erkenntnisse in innovative Behandlungsstrategien gegen verschiedene und sich entwickelnde Tumore umzusetzen. Zu den Herausforderungen gehören begrenzte wirksame Therapien, stagnierende Behandlungsergebnisse und ein frühes Auftreten, was die Dringlichkeit unterstreicht, die Behandlungsergebnisse von Sarkom-Patienten zu verbessern. Fusionsgetriebene Sarkome (FDS) bieten aufgrund ihrer entitätsbestimmenden Fusionsgene eine einzigartige Gelegenheit, die Untersuchung von Subklonen und Plastizität zu erleichtern. FDS weisen auch eine geringe genetische Komplexität auf, was die Identifizierung von ITH-fördernden Faktoren und das Ansprechen auf eine Therapie erleichtert. Wir nutzen das Fachwissen von HEROES-AYA, einem internationalen Netzwerk für Präzisionsonkologie, und wollen FDS bei der Diagnose und während der Therapieresistenz durch modernste Analysen auf Einzelzell- und räumlicher Ebene untersuchen. In-vitro- und In-vivo-Validierungen von Schwachstellen werden in die Entwicklung von klinischen Studien über alle Altersgruppen hinweg einfließen und eine neue Ära der Präzisionsonkologie in Deutschland einläuten. Die Gruppe trägt wesentlich zu den datenwissenschaftlichen Aspekten dieses Projekts bei.

Eine Deep-Learning-Strategie für die Hochdurchsatz-Proteomik von Blutplasma und einzelnen Zellen (Heidelberg Explorer Call) 

Dieses Projekt ist eine Kooperation mit dem Proteomik-Labor von Prof. Krijgsveld. Proteine sind die wichtigsten Triebkräfte für Zellfunktionen und Krankheiten. Daher ist die Proteomik ein sehr geeignetes Verfahren zur Charakterisierung von Determinanten der Zellidentität und zur Ermittlung von Biomarkern. Die derzeitige Proteomik-Technologie ist so umfangreich, dass sie Profile von Tausenden von Proteinen erstellen kann, und so empfindlich, dass sie auf einzelne Zellen zugreifen kann. Allerdings fehlt ihr der Durchsatz für eine aussagekräftige Analyse großer Probenkohorten sowohl in der Grundlagenforschung als auch in der Klinik. Daher entwickeln wir neuartige, auf künstlicher Intelligenz (KI) basierende Ansätze für die Analyse massenspektrometrischer (MS) Daten, um Plasmaproteomdaten dem klinischen Status zuzuordnen und Einzelzelldaten mit der Zellidentität zu korrelieren. Darüber hinaus werden wir Proteom-Experimente durchführen, um zu zeigen, dass dieser auf Deep Learning basierende Ansatz den Durchsatz der Plasma- und Einzelzell-Proteomanalyse erhöht. Insgesamt wird dieses Projekt einen bahnbrechenden Ansatz in der Proteomik einführen, der die Stratifizierung von Patienten und die Entdeckung von Biomarkern ermöglicht und das junge Feld der Einzelzell-Proteomik voranbringt.

Entwicklung von digitalen Biomarkern für BAP1-mutierte Krebsarten (Deutsche Krebshilfe)

Im Mittelpunkt des Projekts steht BAP1, ein Tumorsuppressor-Gen, das bei aggressiven Krebsarten häufig mutiert ist. Insbesondere BAP1-Mutationen führen zu einer erhöhten Aggressivität und Metastasierung des Tumors. Das Ziel dieses Projekts ist es, die Anfälligkeit von BAP1-Mutationen zu verstehen und sie für potenzielle Therapien bei BAP1-mutierten Krebsarten zu nutzen. Um dies zu erreichen, wurde ein kollaboratives Konsortium gebildet, dessen Teilprojekte sich auf die Bereitstellung der erforderlichen Materialien, die Prüfung spezifischer Medikamente in vitro, in vivo und in von Patienten stammenden Organoiden sowie auf die Durchführung von Biomarker-Analysen an großen menschlichen Gewebekohorten konzentrieren. Das übergeordnete Ziel besteht darin, den vorgeschlagenen Mechanismus zu validieren und potenzielle Behandlungsmöglichkeiten zu erforschen, wobei der Schwerpunkt auf der Einleitung klinischer Versuche auf der Grundlage der Ergebnisse liegt. Das Projekt integriert verschiedene Ansätze, darunter In-vitro-, In-vivo-, Ex-vivo- und klinische Probenanalysen, um BAP1-mutierte Krebsarten umfassend zu untersuchen und Strategien für eine personalisierte Medizin zu entwickeln. Innerhalb dieses Konsortiums ist unsere Gruppe für die Entwicklung digitaler Biomarker zur besseren Stratifizierung von Patienten zuständig.