Über INFORM

Erleiden krebskranke Kinder einen Rückfall, besteht in vielen Fällen kaum mehr Aussicht auf Heilung. Die genaue Analyse der veränderten Erbinformation des Tumors zum Zeitpunkt des Rückfalls soll die Basis für den zukünftigen Einsatz von zielgerichteten („intelligenten“) Medikamente gegen den individuellen Tumor schaffen. Das ist das Ziel des INFORM-Registers (INFORM steht für Individualized Treatment For Relapsed Malignancies in Childhood oder Individualisierte Therapie für Rückfälle von bösartigen Tumoren bei Kindern). Zunächst wollen wir Erfahrung mit der molekularen Analyse sammeln und klinische Verläufe dokumentieren. Auf dieser Grundlage wählen wir diejenigen Krebsarten aus, bei denen ein individualisiertes Behandlungskonzept am meisten ausrichten kann. Auf dieser Basis können wir zukünftige klinische Studien so planen, dass möglichst viele der betroffenen Kinder davon profitieren. Unter dem Dach der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) sind deutschlandweit 18 Studiengruppen und über 50 Rekrutierungszentren am INFORM-Register beteiligt. 2016 wurde das Register auf weitere Länder ausgeweitet. Koordiniert wird INFORM von Wissenschaftlern des Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), eine gemeinsame Einrichtung von Deutschem Krebsforschungszentrum (DKFZ), Universitätsklinikum Heidelberg und Universität Heidelberg, sowie von der GPOH.

Verglichen mit erwachsenen Krebspatienten haben krebskranke Kinder eine besonders gute Chance auf Heilung. Mit intensiven Chemo- und Strahlentherapien lassen sich inzwischen Heilungsraten von annähernd 75 Prozent erzielen. Dieser beeindruckende Fortschritt der letzten vier Jahrzehnte hat sich in den letzten Jahren deutlich verlangsamt. Kinderonkologen gehen davon aus, dass die Verbesserungen, die mit den herkömmlichen Therapien erreicht werden können, weitestgehend ausgeschöpft sind. Das drängendste Problem in der Kinderonkologie sind heute Rückfälle nach einer solch intensiven Therapie. Das betrifft in Deutschland jedes Jahr etwa 500 krebskranke Kinder. Zum Zeitpunkt des Rückfalls ist meist schon „alles Pulver verschossen“, das heißt, die wirksamen Therapien sind weitgehend ausgereizt. Bislang gibt es nur für sehr wenige Krebsarten (zum Beispiel die akuten Leukämien) eine zweite Chance auf dauerhafte Heilung. Bei den meisten anderen Krebsarten hat im Falle eines Rückfalls nur etwa eins von zehn Kindern eine Chance auf Heilung. Heute wissen wir, dass die Biologie und Genetik der Tumoren nach einem derart intensiven „Beschuss“ durch Chemo- und Strahlentherapie sich deutlich von der des unbehandelten Primärtumors unterscheidet. Das ist der Grund dafür, warum ursprünglich wirksame Therapien bei einem Wiederauftreten des Tumors häufig versagen.

Durch die Analyse der Erbgutveränderungen in den Rückfällen lernen wir, welche Veränderung in der Proteinausstattung der Krebszellen einen Überlebensvorteil bringen.
Beispielsweise sind in Krebszellen bestimmte molekulare Signalwege fälschlicherweise dauerhaft angeschaltet. Die neuen „intelligenten“ Medikamente, von denen es unterdessen mehrere Hundert gibt, richten sich, im Gegensatz zur Chemo- und Strahlentherapie, nicht gegen alle sich schnell teilenden Zellen, sondern genau gegen solche krebstypischen Zellveränderungen. Sie töten daher auch keine Knochenmarkszellen, Haarwurzelzellen oder Zellen der Darmoberfläche ab - mit den bekannten Nebenwirkungen der Blutarmut, des Haarausfalls oder der Schleimhautentzündung. Zielgerichtete Medikamente könnten, vielleicht in Kombination mit einer Chemotherapie, die Heilungsraten bei Kindern mit bösartigen Tumoren weiter verbessern und vor allem auch eine neue Behandlungsoption im Falle eines Rückfalls bieten.

Mit INFORM verfolgen wir das große Ziel, krebskranken Kindern, die einen Rückfall erleiden, eine individuell zugeschnittene Behandlung anbieten zu können. Dazu müssen wir zunächst das Tumorerbgut aus Tumormaterial zum Zeitpunkt des Rückfalls analysieren, welches im Rahmen einer erneuten Operation routinemäßig gewonnen wurde. Die Erbgutanalysen sind im Moment noch teuer und aufwendig, geben uns aber weit mehr Informationen als alles, was bisher in der Tumordiagnostik erhoben wurde. Die erste Frage, die das INFORM-Register in einer Machbarkeitsstudie klären will, ist, wieviel diese Informationen dazu beitragen können, den Kindern eine bessere Behandlung anzubieten. In dieser Teilstudie konzentrieren wir uns auf die 12 Krebsarten, bei denen Kinder am häufigsten Rückfälle erleiden sowie einzelne seltene Krebserkrankungen. Dabei dokumentieren wir, bei wie vielen Fällen pro Krebsart tatsächlich zum Zeitpunkt des Rückfalls noch einmal eine Biopsie durchgeführt werden kann und wie lange die Analysen dauern. Ganz entscheidend ist, welche und wie viele Mutationen, für die es „intelligente“ Medikamente gibt, in den verschiedenen Krebsarten gefunden werden. Wenn wir bei einem Patienten Veränderungen in den Tumorzellen entdecken, gegen die bereits Medikamente zur Verfügung stehen, so kann der behandelnde Arzt diese Information nutzen und individuell mit dem Patienten entscheiden, welche Therapie sinnvoll und möglich ist. Solche individuellen Behandlungen werden bei INFORM dokumentiert.

Das INFORM Register bietet eine solide Datengrundlage für die Entwicklung klinischer Studien. So wird beispielsweise die Häufigkeit von Mutationen untersucht, für die passende „intelligente“ Medikamente zur Verfügung stehen. Gemeinsam mit unabhängigen Experten wählen wir diejenigen molekularen Veränderungen aus, für die ein oder zwei dieser Medikamente am besten passen. In zukünftigen klinischen Studien nach dem Arzneimittelgesetz wird dann geprüft, ob unabhängig von der Krebsart für Patienten mit diesen molekularen Veränderungen die individualisierte Therapie bessere Heilungserfolge erzielt als die Standard-Chemotherapie.

Natürlich erhoffen wir in erster Linie, die Überlebenschancen der kleinen Patienten verbessern zu können. Dies wird dadurch erleichtert, dass Kinderonkologen in ganz Deutschland, aber auch international, seit jeher eng zusammenarbeiten. Nur so ist eine so umfangreiche Studie überhaupt möglich, an der allein in Deutschland mehr als fünfzig Zentren zusammenarbeiten, die die Kinder behandeln. Außerdem wissen wir inzwischen, dass Kindertumoren im Schnitt ungefähr hundert Mal weniger Mutationen haben als die meisten Krebserkrankungen im Erwachsenenalter. Das macht die Aufgabe, die tumortreibenden Mutationen zu identifizieren und mit dem „richtigen“ intelligenten Medikament zu verbinden, deutlich einfacher. Die Erfahrungen, die wir im Zuge der INFORM-Studie sammeln, werden der Planung ähnlicher Studien bei erwachsenen Krebspatienten wesentlich zugutekommen.

Wer für die Teilnahme an dem INFORM-Register infrage kommt, wird von dem behandelnden Kinderonkologen festgestellt. Einschlusskriterien sind zurückgekehrte oder unter der Therapie fortschreitende Tumorerkrankungen mit der Diagnose einer ALL-HR, ALL Post-SCT, AML, Rhabdoide Tumoren, Ependymom, Medulloblastom, Ewing-Sarkom, Hepatoblastom, hochgradiges Gliom, Hochrisiko-Neuroblastom, Keimzelltumor, Nephroblastom, Non-Hodgkin Lymphom, maligne endokrine Tumoren, Osteosarkom, Retinoblastom und Weichteilsarkom. Patienten mit Primärerkrankung eines hochgradigen Glioms (inkl. DIPG), einem spezifischen Weichteilsarkom oder ETMR, für die keine kurativen Behandlungsoptionen in der Primärsituation vorliegen, können ebenfalls eingeschlossen werden. In Ausnahmefällen können nach Rücksprache „andere" pädiatrische refraktäre oder progressive/rückfällige Entitäten, inklusive seltene Tumorerkrankungen in das Register aufgenommen werden. . Die Patienten sind zwischen 0 und 40 Jahre alt und wurden im Rahmen ihrer Primärdiagnose in einem Behandlungsprotokoll der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) oder einem äquivalenten Behandlungsprotokoll behandelt. Ausnahmen können HGG (inkl. DIPG), spezifische Weichteilsarkome, ETMR und seltene Tumorerkrankungen sein. Patienten können zwar bis zum Alter von 40 Jahren eingeschlossen werden, die Primärdiagnose muss allerdings bereits vor dem Alter von 21 Jahren gestellt worden sein.
Außerdem können angesichts der Dauer der Analyse nur Patienten teilnehmen, die noch eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben und in gutem Allgemeinzustand sind. Das Tumormaterial gewinnen wir im Rahmen der Routineversorgung der Patienten.

Patienten (und/oder Eltern) werden von ihrem behandelnden Kinderonkologen über das INFORM-Register aufgeklärt und unterschreiben die Einwilligungserklärung. Danach kann der behandelnde Kinderonkologe nach Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien den Patienten elektronisch beim INFORM-Register anmelden. Ohne diese elektronische Anmeldung können keine Untersuchungen durchgeführt werden. Nur ein Kinderonkologe kann einen Patienten beim INFORM-Register anmelden.

Von einem Expertengremium (erfahrene Kinderonkologen, Bioinformatiker, Biologen, Pharmakologen) werden für jeden einzelnen Patienten die gefundenen Veränderungen nach klinischer Relevanz klassifiziert. Im Rahmen des Registers werden keine Therapieempfehlungen, sondern lediglich die molekularen Informationen weitergegeben. Der behandelnde Kinderonkologe hat Zugriff auf die gewonnenen biologischen Informationen seines Patienten und kann unabhängig darüber entscheiden, ob und in welcher Form er diese für seine Therapieentscheidung nutzt.

Wenn sie Fragen haben, können Sie immer Ihren behandelnden Kinderonkologen ansprechen oder Kontakt mit uns aufnehmen:

INFORM_info@DKFZ.de